MÉTRICAS PARA O CUMPRIMENTO DAS NORMAS BPF

Diário de Bordo: Marta Wosinska e Janet Woodcock, esta última possuindo um dos mais importantes cargos dentro da FDA, publicaram um interessante artigo na revista científica Nature. Neste artigo colocam um novo conceito de classificação BPF para as indústrias farmacêuticas. No texto intitulado “Economic and Technological Drivers of Generic Sterile Injectable Drug Shortages” elas destacam a escassez de muitos medicamentos, principalmente os produtos genéricos estéreis. Segundo elas, tal escassez foi causada por motivos econômicos em que muitas empresas descontinuaram a produção ou mantiveram apenas uma planta a oferecer esta forma farmacêutica ao mercado. Esta carência agravou-se durante as últimas inspeções da FDA onde a agencia observou consideráveis desvios de BPF nestas poucas plantas e algumas tiveram que ser temporariamente fechadas. No decorrer dessa análise, o que se verifica é: para manter baixos os custos de produção, a qualidade não é levada em consideração. O artigo conclui que não existe recompensa para a manutenção da boa qualidade e que existem somente dois níveis de qualidade: Conforme ou Não-conforme. Assim elas propõem uma discussão sobre introduzir métricas de qualidade onde as empresas poderiam ser classificadas em A, B, C ou D, por exemplo, levando uma graduação do maior ao menor grau de cumprimento das normas BPF. Veja na íntegra o artigo disponibilizado “on line” a partir de janeiro de 2013 no endereço abaixo:

http://www.nature.com/clpt/journal/v93/n2/full/clpt2012220a.html

Entra em consulta pública uma nova revisão para o guia de validação de processos não estéreis da OMS.

Diário de bordo: O atual guia de BPF da Organização Mundial da Saúde (OMS) para Validação constitui-se no  anexo 4 do Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation e está contido no Technical Report Series, No. 937 (Annex 5) publicado em 2006. Este guia apresenta sete anexos e o último deles refere-se à validação de processos não estéreis. Este anexo 7 está sendo revisado e a OMS acaba de publicar seu draft que está aberto para comentários até 24 de Maio de 2013. 

Este novo guia traz novas abordagens para a validação de processos aplicável às formas farmacêuticas não-estéreis com base no gerenciamento do risco na qualidade (Quality Risk Management) e concepção da qualidade no projeto (Quality by Design).  Segundo o novo paradigma estas abordagens devem estar presentes desde o desenvolvimento inicial, passando pela comercialização e manutenção do processo, até a sua descontinuação (ciclo de vida do produto - vide ICH Q8). É altamente recomendável a leitura deste draft, pois mostra os rumos que tomam as BPF. É sempre bom lembrar que os guidelines de hoje serão as normas compulsórias de amanhã. Para ver na íntegra vá ao endereço abaixo:

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Validation_QAS13-527_11042013.pdf

Onde encontrar os Guias BPF da OMS:
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html

Novo Guia ANVISA para validação de limpeza para farmoquímicas

DIÁRIO DE BORDO: A ANVISA publicou em 04.04.2013 um guia sobre Validação de Limpeza para indústrias produtoras de insumos ativos farmacêuticos (IFAs). O principal foco do documento é propor uma abordagem para a validação de limpeza dos equipamentos multipropósito utilizados nos processos de produção que garanta a remoção de resíduos do produto que acabou de ser produzido, para que estes não sejam transferidos ao produto posteriormente fabricado.  Neste guia foram levados em consideração os guias do ICH, PIC e FDA. Vale a pena conferir, vá na seção Guias da Anvisa deste blog e acesse pelo link.

ESTERILIDADE, ESTERILIZAÇÃO E MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO

DIÁRIO DE BORDO: A esterilização consiste num processo que visa destruir todas as formas de vida com capacidade de reprodução durante as fases de armazenamento e utilização de um produto destinado à preservação da vida e saúde humana. O produto assim deve manter suas características durante a sua vida útil à temperatura ambiente. Portanto, a esterilidade é a incapacidade de desenvolvimento de formas sobreviventes após o produto ser submetido a um processo de esterilização. Os métodos de esterilização asseguram níveis de esterilidade compatíveis às características exigidas para produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente em um produto considerado. O calor e o óxido de etileno podem ser citados como agentes esterilizantes.

Esterilização a vapor: O calor úmido na forma de vapor saturado sob pressão é o agente esporocida mais utilizado e o mais confiável. É um método atóxico e relativamente barato. O vapor aquece rapidamente o material e penetra na sua estrutura. Considerando estes fatos, a esterilização a vapor poderia ser utilizada sempre que possível para todos os produtos que não são sensíveis ao calor e à umidade. O princípio básico da esterilização a vapor é levado a cabo através de uma autoclave. Consiste no tratamento de cada unidade do produto com vapor a uma temperatura e pressão adequadas, por um tempo específico, com a finalidade de destruir os microorganismos por meio de coagulação irreversível e desnaturação das enzimas e estruturas proteicas. Deste modo quatro são os parâmetros para esterilização a vapor: temperatura, pressão, tempo e concentração de vapor. O vapor ideal para esterilização é 100% saturado, com água não saturada na forma de uma fina névoa. A produção de pressão a altas temperaturas é fundamental para matar os microorganismos rapidamente. A temperatura específica deve ser obtida para garantir a atividade microbicida. As duas temperaturas mais utilizadas para esterilização a vapor são 121°C e 134°C. Esporos de Bacillus stearothermophilus são utilizados para monitorar a eficiência da esterilização. Geralmente o tempo de exposição necessário para esterilizar suprimentos empacotados ou produtos é de 20-30 minutos a 121°C em autoclave convencional ou 4 minutos a 134°C em câmara provida de pré-pulsos de vácuo e secagem final. O processo de autoclavação deve ser qualificado e a autoclave deve ser validada diariamente quanto à sua operacionalidade observando-se a remoção total do ar, a qualidade do vapor, a temperatura, pressão e tempo para assegurar o nível de esterilidade desejada.

Esterilização por Óxido de Etileno: O óxido de etileno é um gás incolor, inodoro, inflamável, explosivo e potencialmente carcinogênico. Porém, quando misturado a um gás inerte mediante determinadas condições, pode ser utilizado para esterilizar produtos termossensíveis. Misturando óxido de etileno (10 a 12%) ao dióxido de carbono ou nitrogênio os riscos de explosão e incêndio são minimizados a níveis seguros. A atividade microbicida do óxido de etileno é considerada ser resultante da alquilação das proteínas, DNA e RNA, impedindo a multiplicação celular. Óxido de etileno inativa todos os microorganismos, embora esporos bacterianos especialmente Bacillus subitilis são mais resistentes que outro microorganismos. Consequentemente, o Bacillus subitilis é usado como indicador biológico do processo. A eficácia da esterilização por óxido de etileno depende de 4 fatores essenciais: a concentração de gás, temperatura, umidade e tempo de exposição. O ciclo básico de esterilização por óxido de etileno consiste de 5 estágios (pré-vácuo e umidificação,  introdução de gás, exposição, evacuação e esgotamento do gás com ar) sendo o período total de esterilização e aeração de 48h às 72h . A aeração mecânica de 8 a 12 horas, à temperatura entre 50 e 60°C remove os resíduos tóxicos (óxido de etileno, etilenocloridrina e de etilenoglicol) impregnados nos produtos. O processo apresenta custo elevado, é lento (48-72h), potencialmente perigoso e carcinogênico para os operadores. Requer ambiente isolado, aerado e proteção individual aos operadores. O óxido de etileno e seus resíduos são considerados potencialmente carcinogênicos. A legislação brasileira orienta quanto às instalações para armazenamento e emprego do óxido de etileno, do controle de saúde do usuário e da proteção individual e coletiva durante o processo de esterilização.

Abordagem cinética da esterilização: Pela conceituação clássica, entende-se que esterilização é o processo de destruição de todas as formas de vida microbiana, ou seja, bactérias nas formas vegetativas e seus esporos, fungos e vírus, mediante a aplicação de agentes físicos e químicos. Entretanto considerando a cinética de destruição logarítmica dos microrganismos sob a ação de um agente químico ou físico (morte em curva logarítmica), o processo de esterilização assume um entendimento mais complexo. Sendo assim, esterilização é o processo pelo qual os microrganismos são mortos a tal ponto que não seja mais possível detectá-los no meio de cultura padrão no qual previamente haviam proliferado. Convencionalmente, considera-se um produto estéril quando a probabilidade de sobrevivência dos microrganismos que o contaminam é menor do que 1:1. 000.000. Este critério é o principio básico dos testes biológicos usualmente utilizados para controlar os processos de esterilização. A segurança da esterilização é expressa pela probabilidade dos microrganismos poderem sobreviver a este processo que corresponde ao proporcional tratamento que um produto deve receber de acordo com o seu risco potencial de causar infecção. O nível de segurança de esterilização varia de acordo com o uso do produto:

10^-6 de probabilidade de sobrevivência de microrganismos para produtos considerados críticos;

10^-3 é o requisito direcionado para produtos não críticos, que entram em contato apenas com pele íntegra;

10^-12 é a padronização mais rigorosa aplicada para a probabilidade de sobrevida do esporo de Clostridium botulinum.

Os conceitos descritos acima têm como base o artigo “Desinfecção e Esterilização Química” de Thereza Christina Vessoni Penna do Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.

Novo Guia de Boas Práticas de Distribuição publicada pela União Européia

DIÁRIO DE BORDO: Foi publicado no Jornal Oficial da União Europeia  em 7 de março de 2013 o novo guideline sobre Boas Práticas de Distribuição. Este documento irá substituir o atual GDP publicado em 1994. A versão preliminar foi emitida em julho de 2011 para consulta pública. A agencia EMA recebeu um grande número de comentários de toda a indústria,  considerou-os cuidadosamente e alguns foram incluídos na versão final publicada. O novo guia não se aplica apenas aos atacadistas e fabricantes de produtos farmacêuticos, mas também incorpora requisitos específicos para os brokers que lidam com produtos farmacêuticos. A responsabilidade pelo produto durante o armazenamento e a distribuição permanece do fabricante até ao ponto de venda, mas os distribuidores apropriados dos produtos apresentam uma responsabilidade solidária Todos que desempenham um papel na cadeia de abastecimento farmacêutico deve cumprir com estes requisitos, portanto, os prestadores de serviços, como empresas de transporte e operadores logísticos devem ter uma boa compreensão do que é necessário para fornecer um serviço adequado.Veja o no guia na íntegra pelo link abaixo:

Good Distribuiton Practice of Medicinal Products for Human Use

MATRIZ IMPORTÂNCIA DESEMPENHO – FERRAMENTA PARA COMPARAÇÃO DE PRODUTOS

DIÁRIO DE BORDO: Este texto é uma contribuição de José Arlindo Ferreira de Castro, colega de profissão que possui experiência no segmento industrial farmacêutico, alimentício e cosmético. A matriz importância-desempenho é uma ferramenta simples e poderosa desenvolvida por Nigel Slack para a comparação de produtos ou serviços quanto aos fatores críticos de qualidade na percepção dos consumidores. Boa Leitura.

O primeiro passo para a construção dessa matriz é a identificação dos aspectos ou características de qualidade considerados pelo consumidor para a decisão de compra do produto ou serviço. Diversas estratégias podem ser utilizadas nessa fase do trabalho, por exemplo: entrevista com consumidores, observação do ato de compra, pesquisas de opinião sobre os produtos, grupos de discussão, etc.

Em seguida cada um dos aspectos identificados deve ser classificado segundo a escala de importância atribuída pelo consumidor, organizados em três grupos:

• Ganhadores de pedidos – aqueles que fazem com que o consumidor se decida por determinado produto, portanto proporcionam vantagem crucial em relação aos concorrentes;

• Qualificadores – são fatores frequentemente considerados, geralmente esperados, cuja ausência pode levar à decisão por outro produto;

• Menos importantes – são os últimos fatores considerados pelos consumidores, porém podem ser decisivos quando temos produtos/serviços com desempenho similar nos demais quesitos.

Concluída esta etapa, a desempenho do produto ou serviço em análise é comparada à do concorrente em cada um dos requisitos, numa escala de 1 a 9, onde:

• 1-3 – melhor que o concorrente

• 4-6 – semelhante à do concorrente

• 7-9 – pior que o concorrente

Finalmente o resultado para cada característica é plotado em uma matriz que apresenta a importância de cada quesito para o consumidor no eixo horizontal, enquanto na vertical temos a performance.

Nessa matriz podemos identificar 5 regiões:

I – Zona de ação urgente – o produto em análise apresenta desvantagem evidente em atributos essenciais para conquistar a preferência do consumidor no ato da compra;

II – Zona de desconforto – nesta área identificamos atributos onde nosso produto está em desvantagem, requerendo ação para no mínimo igualar o desempenho do concorrente;

III – Limite mínimo de desempenho – o desempenho é semelhante à do concorrente, e deve ser monitorada e melhorada, pois qualquer progresso do concorrente pode resultar em perda de vendas;

IV – Zona de conforto – características onde temos vantagem competitiva em relação ao concorrente, e que podem ser realçadas junto ao consumidor para consolidar a preferência no momento da compra;

V – Zona de excesso – se temos características nessa área, isso significa que a empresa aloca recursos para obter desempenho que não é valorizada pelo consumidor, ou seja, com baixa relação custo/benefício.

No exemplo abaixo temos a comparação de duas marcas de café solúvel, cujos atributos críticos são:

Ganhadores de pedido: qualidade percebida da marca (A1), baixo amargor (A2), aroma (A3) e preço (A4)

Qualificadores: cor (A5), tempo de dissolução (A6), baixa acidez (A7)

Menos importantes: quantidade de pó no produto (A8), quantidade de pó no fundo da xícara (A9)

Os consumidores deram notas a cada produto em cada um dos parâmetros de avaliação, e os dados comparativos do nosso produto em relação ao concorrente foram plotados na matriz de importância x desempenho, com o seguinte resultado:

Analisando a matriz percebemos que o produto 1:

1 – tem vantagem significativa quanto ao preço;

2 – é considerado de menor qualidade, e sua cor do não agrada ao consumidor;

3 – apresenta desempenho semelhante à do concorrente quanto a índice de amargor, aroma, tempo de dissolução e acidez;

4 – apresenta pouco pó no produto e no fundo da xícara, mas estas não são características importantes para o consumidor.

Algumas ações possíveis para alavancar o desempenho do produto 1 são:

- investir em pesquisa e desenvolvimento para melhorar a cor do produto;

- divulgar a marca e a qualidade do produto, inclusive associando a outros produtos da marca onde temos o reconhecimento de qualidade pelo consumidor, p.ex. produto café em pó, onde o concorrente não tem produto.

- avaliar oportunidades de corte de custos de processo para a obtenção de produto com pouco pó, uma vez que esta característica não é valorizada pelo consumidor.

REFERÊNCIAS

CORDEIRO, José Vicente Bandeira de Melo Avaliando o desempenho de sistemas produtivos. Revista da FAE em http://www.fae.edu/publicacoes/pdf/revista_da_fae/fae_v11_n1/08_vicente.pdf

DRUG MASTER FILE (DMF)

DIÁRIO DE BORDO: Drug Master File ou DMF é um documento elaborado pelo fabricante do insumo farmacêutico para submeter a seu critério ao fabricante do produto farmacêutico ou/e à autoridade reguladora competente do mercado a que o fármaco se destina. Não existe nenhuma exigência regulamentar para apresentação de um DMF, não entanto, tal documento provê de informações confidenciais detalhadas sobre instalações, processos ou substâncias utilizadas na fabricação, embalagem e armazenamento de um insumo ativo farmacêutico, a agência reguladora ou o fabricante do produto farmacêutico. Tipicamente, um DMF é apresentado quando duas ou mais empresas trabalham em parceria no desenvolvimento ou produção de um produto farmacêutico. A apresentação de um DMF permite que uma empresa proteja sua propriedade intelectual respeitando os requisitos regulamentares para a divulgação de detalhes sobre o processo de obtenção de um fármaco.

O DMF é um documento que contém informações completas sobre o insumo ativo farmacêutico (IFA) ou forma farmacêutica acabada. Este documento é também denominado European Drug Master File (EDMF) ou Active Substance Master File (ASMF) na Europa e como United States Drug Master File (US-DMF) nos Estados Unidos da América. O DMF contém informação real e completa sobre a composição química do fármaco, seu método de obtenção, estabilidade, pureza e perfil de impurezas, dados de embalagem e cumprimento das BPF.

DMF nos EUA

Nos EUA os DMFs são submetidos à FDA (Food and Drug Administration). O objetivo principal do DMF é dar suporte aos requisitos regulamentares e para comprovar a qualidade da substância, sua segurança e eficácia para obtenção de uma permissão para um processo de pesquisa um novo fármaco (Investigational New Drug - IND), registro completo de um novo fármaco (New Drug Aplication – NDA), registro resumido de um novo fármaco (Abreviated New Drug Aplication – ANDA), nova versão do DMF, ou solicitação de exportação.

Nos EUA existem 05 tipos de DMF:

- TIPO I: local de fabricação, instalações, procedimentos operacionais e de pessoal

- TIPO II: composição química do fármaco, produtos intermediários e materiais utilizados na preparação.

-TIPO III: material de embalagem

- TIPO IV: Referências aceitas pelo FDA

DMF na Europa

O conteúdo e o formato do DMF utilizado nos países europeus para obter a autorização de comercialização diferem dos EUA. O objetivo principal do EDMF é dar suporte aos requisitos de regulamentação de um produto farmacêutico para comprovação de sua qualidade, segurança e eficácia para a obtenção do registro.

Referências

1. "Guideline for Drug Master Files". US Food and Drug Administration.

2. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm. acessado em 29.01.2013.