O QUE É QUALITY BY DESIGN (QbD) E O QUAL O SEU SIGNIFICADO PARA A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA?

DIÁRIO DE BORDO: A qualidade para produto farmacêutico é medida pela sua adequação ao uso terapêutico, pela sua especificação e atributos e seu acesso tanto no que se refere tanto à sua distribuição quanto pelo seu custo. E uma característica básica é que a o aspecto segurança e o aspecto qualidade não podem ser separáveis por causa do risco sanitário embutido na sua utilização. Desta preocupação surgiram as Boas Práticas de Fabricação, um código legal dos princípios de qualidade aplicados na fabricação e controle de produtos farmacêuticos cujo objetivo é garantir que as matérias-primas, utilizadas na fabricação dos medicamentos sejam padronizadas e livres de contaminações; o processo de fabricação seja capaz de produzir um produto farmacêutico dentro dos atributos de qualidade previstos e que medições e ensaios adequados foram utilizados para assegurar as especificações de qualidade até o final do seu prazo de validade. Desta maneira os fabricantes podem perder alguns lotes até as reais causas de falha ser compreendidas e solucionadas. Tais especificações rigorosas podem resultar em recolhimentos de produto e falta de medicamentos no mercado. Recursos significativos são desperdiçados debatendo-se problemas relacionados à aceitação da variação, necessidade de testes adicionais de controle, e estabelecimento de critérios de aceitação. Requisitos regulatórios impõem notificações para a execução de mudanças mínimas e incrementais nos processos e controles inibindo assim melhorias contínuas e estratégias para implantação da garantia da qualidade em tempo real.

O QbD surge desta necessidade de maior flexibilização nos processos de fabricação, pois apresenta-se com uma abordagem proativa, sistemática, científica, com base em análise de risco do desenvolvimento farmacêutico. Começa com objetivos pré-definidos e com destaque nas concepções do produto, do processo e do controle. Isto significa planejar e desenvolver formulações e processos de manufatura que garantam os objetivos pré-definidos da qualidade do produto através da identificação das características críticas de qualidade do ponto de vista do paciente, traduzindo-se em atributos que o produto deve apresentar independentemente das variações dos parâmetros críticos do processo. Para fazer isto as relações entre as variáveis da formulação e do processo produtivo (incluindo os atributos dos insumos ativos e dos excipientes, assim como os parâmetros do processo) e as características do produto são estabelecidas e as fontes de variação identificadas. O conhecimento assim adquirido é utilizado para implementar um robusto e flexível processo de manufatura que pode se ajustar e produzir um produto consistente repetidamente.

No modelo QbD, a qualidade do medicamento é assegurada pelo entendimento e controle das variáveis de formulação e de manufatura. Os ensaios analíticos aplicados ao produto terminado apenas confirmam a sua qualidade. No modelo atual a especificação é frequentemente fixada pela observação de dados de um pequeno número de lotes que fixam os critérios de aceitação para os futuros lotes a serem produzidos. No modelo QbD a consistência vem do planejamento e controle do processo produtivo e da especificação do medicamento.

O termo “Quality by Design” foi criado na década de 60 por Joseph M. Juran um engenheiro que acreditava que a maioria dos problemas referentes à qualidade de um produto está relacionada com o modo como o desenvolvimento deste produto foi realizado e assim sendo quanto mais sistemáticos os estudos para a definição e adequação do uso pretendido e, quanto mais detalhadas as características que garantem a sua eficácia durante a fase de desenvolvimento deste produto, quanto melhor o seu desempenho na fase produção e comercialização.  Portanto, para Juran o produto deve ser concebido e construído levando-se em consideração  a qualidade, a segurança e efetividade; a qualidade não pode ser testada no produto; e cada etapa do processo deve ser controlada para maximizar a probabilidade de que o produto final alcance seus atributos de qualidade e as especificações (“Quality Control Handbook” -1950)

O QbD foi proposto primeiramente pela agencia reguladora dos EUA ( FDA- a partir de 2002) e seguida pela agencia reguladora da comunidade europeia (EMA) e pela agencia reguladora do Japão (PMDA). O processo está sendo conduzido pelo ICH (International Conference on Harmonization) entidade em que participam grupos destas três agencias reguladoras. O ICH já desenvolveu três guias que orientam para os conceitos de QbD, a saber:

•      ICH-Q8  Desenvolvimento Farmacêutico (2004)

•      ICH-Q9 Gerenciamento do Risco da Qualidade (2006)

•      ICH-Q10 Sistema Farmacêutico da Qualidade (2007)

Estas guias começam a ser internalizadas nas agencias reguladoras dos EUA e EMA a partir de 2012.

No Brasil alguns conceitos começam a ser incentivados pela ANVISA e praticados pelos fabricantes, tais como o gerenciamento de risco, o incremento do controle de mudanças e o monitoramento periódico do desempenho do produto durante todo o ciclo de vida do produto.

Anvisa publica novos regulamentos de BPF para saneantes e cosméticos

DIÁRIO DE BORDO: As duas normas, publicadas em 28 de outubro de 2013, foram alinhadas a outras normas da Anvisa, e ao ordenamento jurídico do Mercosul . Com a publicação foram revogadas as Portarias 327/97 e 348/97. Os novos regulamentos, além de modernizarem as normas existentes, mudaram a lógica de inspeção reorganizando os tópicos e eliminando o roteiro de inspeção. O foco é a avaliação do risco e o fortalecimento do gerenciamento da qualidade.

 RDC nº 47, de 25 de outubro  de 2013 13 Boas Práticas de Fabricação para Saneantes -

O objetivo do novo regulamento de saneantes é normatizar a fabricação, de modo que os fatores humanos, técnicos e administrativos (da fabricação), que podem ter influência na qualidade dos mesmos, sejam eficazmente controlados, visando prevenir, reduzir e eliminar qualquer deficiência na qualidade dos mesmos, que podem afetar negativamente a saúde e segurança do usuário. Clique abaixo para ver a norma na íntegra.

http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=28/10/2013&jornal=1&pagina=58&totalArquivos=148

RDC nº 48, de 25 de outubro  de 2013  Boas Práticas de Fabricação para produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos - 

A norma estabelece os procedimentos e as práticas que os fabricantes de cosméticos em geral devem aplicar para assegurar que as instalações, métodos, processos, sistemas e controles usados para a fabricação de produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes sejam adequados de modo a garantir qualidade desses produtos.Clique abaixo para ver a norma na íntegra.

http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=28/10/2013&jornal=1&pagina=63&totalArquivos=148

As empresas fabricantes de Saneantes e Cosméticos têm o prazo de um ano para se adequar a norma: elaborar todos os protocolos e outros documentos necessários para a validação de limpeza, metodologia analítica, sistemas informatizados e sistema de água de processo que já se encontrem instalados.

GURUS DA QUALIDADE: PHILIP BAYARD CROSBY

DIÁRIO DE BORDO: Crosby, o pai da filosofia Zero Defeito, se baseia na teoria de que a qualidade é assegurada se todos se esforçarem em fazer seu trabalho corretamente da primeira vez. Para ele  a qualidade é responsabilidade dos trabalhadores. Crosby instituiu seus 14 pontos, que constituem as etapas de implementação de sua abordagem, são eles:

1)Dedicação da alta gerência e comprometimento através da elaboração de um documento com a política e os objetivos da empresa;

2)Constituição de equipes para melhorias coordenadas pelos gerentes;

3)Medição dos resultados;

4)Avaliação dos custos da qualidade;

5)Comunicação dos resultados aos supervisares e operários;

6)Reunião para identificação dos problemas;

7)Estabelecimento de um comitê informal para a divulgação do programa;

8)Treinamento da gerência e supervisão;

9) Instauração do dia Zero Defeitos, onde os resultados anuais são divulgados e efetua-se o reconhecimento a todos os participantes do programa;

10)Estabelecimento dos objetivos a serem seguidos;

11)Consulta aos operários sobre a origem dos problemas;

12)Recompensar aqueles que atingiram os seus objetivos;

13)Formar os conselhos da qualidade;

14)Etapa final: faça tudo de novo.

Sua filosofia é voltada mais para o comportamento humano, como único meio para se garantir a qualidade. O comportamento humano "Zero Defeito" é conseguido através da motivação. Esta abordagem a curto prazo pode atingir alguns resultados positivos, no entanto, a longo prazo a motivação das pessoas pode acabar diminuindo e a sustentação do programa de qualidade pode ficar comprometida. 

João de Araújo Prado Neto, Maio 2013.

GURUS DA QUALIDADE: WALTER ANDREW SHEWART

DIÁRIO DE BORDO: A contribuição mais importante de Shewhart tanto para a Estatística quanto para a indústria foi o desenvolvimento do Controle Estatístico de Qualidade. A ideia era incorporar o uso de várias aleatórias independentes e identicamente distribuídas. O princípio geral por trás da ideia é que quando um processo está em estado de controle e seguindo uma distribuição particular com certos parâmetros o propósito é determinar quando o processo se afasta deste estado e as ações corretivas que devem ser tomadas.

Princípio geral: Considerando-se um processo está em estado de controle e seguindo uma 

distribuição particular com certos parâmetros o propósito é determinar quando o processo se 

afasta deste estado e as ações corretivas que devem ser tomadas.

Gráfico X-Barra: Shewhart desenvolveu “linhas de ação” do tipo m ± k.s/raiz(n), onde “s” é o desvio padrão e “k” é uma constante que ele determinou como sendo aproximadamente três.Se o processo se desvia da média fixada, um sinal é dado se a média da amostra cai fora das linhas de ação. 

As contribuições de Shewhart tanto para a indústria quanto a Estatística foram significativas e sua influência sobre estatísticos como W. E. Deming resultaram na melhoria dos processos e na alta qualidade na indústria que ocasionaram o grande desenvolvimento Japonês do século vinte.

João de A´raujo prado Neto, Maio de 2013.

GURUS DA QUALIDADE: JOSEPH MOSES JURAN

DIÁRIO DE BORDO: As principais contribuições de Juran foram na definição e organização dos custos da qualidade e no enfoque da qualidade como uma atividade administrativa. Juran atribui a responsabilidade pela qualidade final do produto ou serviço à função qualidade, que segundo ele é o conjunto das atividades através das quais atingimos a adequação ao uso, não importando em que parte da organização estas atividades são executadas.

Para garantir que a função qualidade seja executada de modo a atingir os melhores resultados, Juran propôs uma trilogia de atividades:

-Planejamento da Qualidade

•Identifique quem são os clientes.

•Determine as necessidades dos clientes.

•Traduza estas necessidades para a linguagem da empresa.

-Controle da Qualidade

•Desenvolva um processo apto a produzir o produto.

•Otimize o processo.

-Aperfeiçoamento da Qualidade

•Prove que o processo pode produzir o produto nas condições de operação com o mínimo de 

inspeção.

•Transfira o processo para a produção.

A implantação desta abordagem é baseada na formação de equipes para a resolução de problemas, um a um, melhorando a qualidade continuamente. 

João de Araújo Prado Neto, Maio de 2013

GURUS DA QUALIDADE: DEMING

DIÁRIO DE BORDO: William Edward Deming, reconhecido mundialmente como o grande promotor do Controle da Qualidade no Japão, deixou grandes contribuições para o desenvolvimento da qualidade. Sua abordagem é baseada no uso de técnicas estatísticas para reduzir custos e aumentar a produtividade e qualidade. Para descrever sua filosofia, Deming definiu 14 pontos:

1.Criar uma constância de propósitos de melhorar produtos e serviços;

2.Adotar a nova filosofia e iniciar um movimento por mudanças;

3.Deixar de contar com a inspeção em massa, a qualidade não se origina da inspeção, mas 

do melhoramento do processo;

4.Acabar com o sistema de compras baseado apenas no preço;

5.Melhorar constantemente o sistema de produção e serviço;

6.lmplantar métodos de treinamento no trabalho;

7.lmplantar métodos de supervisão, instituir a liderança;

8.Expulsar o medo da organização;

9.Romper as barreiras entre as áreas e Staff,

10.Eliminar Slogans, exortações e metas para a mão-de-obra, sem no entanto, oferecer 

meios para alcançá-las;

11.Eliminar os padrões de trabalho e cotas numéricas;

12.Eliminar as barreiras que privam o empregado de ter orgulho do seu trabalho;

13.Retreinamento contínuo;

14.Criar um estrutura na alta administração que tenha como função implantar os 13 pontos 

anteriores. 

Deming não apresenta um sistema estruturado ou metodologia, seu enfoque está no controle e melhoria de processo, portanto é considerado o criador da abordagem PDCA. uma poderosa ferramenta de melhoria contínua que constitui o cerne do sistema de gestão da qualidade.

João de Araújo Prado Neto, Maio 2013.

SÉRIE GURUS DA QUALIDADE

DIÁRIO DE BORDO: A partir deste mês de Agosto postaremos alguns artigos com referência a pessoas de vulto que muito contribuíram para o avanço do conceito de QUALIDADE. Iniciaremos com Deming.

Como estruturar um sistema informatizado de treinamento

DIÁRIO DE BORDO: Como disse Bill Gates: “a primeira regra de qualquer tecnologia da informação aplicada a um negócio é que a automação aplicada a uma operação eficiente amplia a sua eficiência, por outro lado a automação aplicada a uma operação ineficiente amplia a ineficiência”. Atualmente as unidades de qualidade dentro das indústrias farmacêuticas necessitam mais do que apenas um sistema de aprendizagem e cada vez mais estas equipes procuram por sistemas informatizados para gerenciamento de seus treinamentos. Entretanto, sem uma estrutura, procedimentos e políticas mínimas voltadas para o treinamento de pessoas dentro da organização nenhum software será a solução de problemas nesta área.

Quando uma organização investe num Sistema Informatizado de Aprendizagem (SIA) os esforços concentram-se muitas vezes na funcionalidade e nos esforços de administração do sistema, no entanto, sem um software bem estruturado, os benefícios pretendidos pelo sistema não serão alcançados:

- a falta de uniformidade do software pode impedir a qualificação do SIA;

- O sistema pode não proporcionar respostas precisas às questões de auditoria relacionadas aos treinamentos aplicados;

- Pode haver dificuldades em demonstrar "controle" sobre o conteúdo do treinamento, como treinamento de POP em atraso e procedimentos sem revisão por longos períodos.

Por outro lado, a empresa ao adquirir um software para gestão dos treinamentos deve, antes de tudo, preparar sua estrutura organizacional para receber e implementar o sistema informatizado. Uma maneira de fazer este processo de implantação é aplicar o método APDIA (Análise, Projeto, Desenvolvimento, Implementação, Avaliação) em 10 passos:

ANÁLISE

Passo 1: Fazer uma revisão das atuais políticas e POPs de treinamento; dos organogramas das áreas de produção, qualidade e negócios; assim como as descrições de cargo e planos de treinamentos. Definir uma estratégia e objetivos gerais para a implementação do sistema. É recomendável submeter esta revisão da estrutura e protocolo dos requisitos do cliente (User Requirements) à avaliação de um especialista independente.

Passo 2: Realizar uma auditoria completa no seu programa de treinamento já existente para identificar falhas e ineficiências.

PROJETO

Passo 3: Estabelecer um comitê das partes interessadas envolvendo pessoas de toda a organização dando senso de propriedade e visibilidade ao programa e assim estimulando a colaboração de todos. As pessoas certas serão aquelas capazes de identificar e manter o conteúdo do treinamento sempre relevante e atualizado.

Passo 4: Desenhar uma matriz de treinamento que cubra a estrutura geral da organização incluindo todos os departamentos. O desenvolvimento desta matriz começa com entrevistas com os gerentes dos departamentos para identificar a principal funcionalidade do setor e como as tarefas estão divididas nos diversos níveis de cargos.

DESENVOLVIMENTO

Passo 5:  Fixar cursos para cada nível de cargo determinando uma “qualificação” para cada competência (imprescindível, necessária ou desejável) e identificar quais os itens críticos de aprendizagem devem ser incluídos nestes cursos. Tal qualificação deve refletir as expectativas regulatórias, cognitivas e habilidades pessoais. Os cursos devem incluir todas as formas de treinamento (por computador e presenciais: treinamento de POPs e políticas, cursos externos, etc.)

Passo 6: Definir uma estrutura uniforme de codificação dos treinamentos (cursos) por todos os departamentos e setores. Todos os instrutores e administradores devem empregar essa estrutura de codificação.

Passo 7: Determinar o processo de registro de treinamento (documentação) da empresa incluindo os registros de conclusão de curso, qualificações profissionais, e POPs necessários para cada participante do programa; a forma de arquivamento e recuperação dos dados. Muitos destes processos podem ser definidos pelo SIA escolhido para implantação, porém é importante primeiro entender “quais” os registros que devem ser armazenados antes de definir "como" eles serão armazenados.

IMPLANTAÇÃO

Passo 8: Estabelecer um sistema de medir a eficácia da aprendizagem. Isso pode ser realizado através de testes e avaliações para medir a retenção do que foi exposto. É recomendável estabelecer os objetivos a serem alcançados nos treinamento estabelecendo valores mínimos de nota para as provas. Para o treinamento de operadores a melhor prática é definição de "competências", com resultados mensuráveis ​​(por exemplo, avaliar o desempenho demonstrado pelo operador treinado num equipamento, antes de ser considerado capaz de operar o equipamento). A equipe da Garantia da Qualidade (GQ) deve estabelecer também um “treinamento para treinadores” e testes de proficiência para os treinamentos “on-the-job” incluindo as correções caso a pessoa errar o teste. Finalmente, os líderes e a equipe de GQ devem rever e avaliar periodicamente os resultados dos testes de proficiência para identificar problemas e tendências específicas.

Passo 9: Dar visibilidade ao programa para os gerentes e supervisores de departamentos. Com base nos dados a serem coletados, isto pode ser feito de várias maneiras: fornecer relatórios de métricas de "status de conformidade" ou "status de qualificação” ou ainda avisos de alterações periódicas de itens de aprendizagem. Pode ser definido também um cronograma para revisões de políticas, POPs e instruções de trabalho, utilizando códigos consistentes de versões. É interessante manter a alta administração informada com gráficos de status do cumprimento do programa.

AVALIAÇÃO

Passo 10: Promover o aprendizado contínuo. Desenvolver programas de reciclagem de treinamento com base em desvios e tendências nos processos, observações de auditorias, alterações de processos e equipamentos e outros. Finalmente estabelecer avaliações de proficiência a fim de verificar necessidades de reorientações nos programas educacionais existentes e identificação de "falta de" ou novas habilidades a serem apreendidas.

Ao incorporar as etapas acima, fornecendo um programa consistente e sistemático de treinamento anual, as empresas reforçarão princípios e conceitos que realmente vão moldar o comportamento dos funcionários rumo à construção de uma cultura para a qualidade em toda a organização.

O artigo acima foi baseado em artigo do blog "Compliance & Learning for Life Science Companies" postado em 24 de Junho de 2013 por Rob Sims. 

Nova guia sobre Análise de Risco

DIÁRIO DER BORDO: A Organização Mundial da Saúde publicou um novo relatório Técnico em Maio de 2013 - o TRS 981. O anexo 2 deste relatório traz a uma diretriz sobre como implementar um sistema de gestão de riscos da qualidade cobrindo atividades de desenvolvimento, fabricação, fornecimento de materiais, testes, embalagem e armazenamento de medicamentos. A Gestão de Risco da Qualidade para a indústria farmacêutica sugerida pela OMS tem como base a metodologia de análise de perigos e pontos críticos de controle (APPCC) utilizada inicialmente na gestão de segurança na indústria alimentícia. Veja na íntegra a guia no link abaixo.

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf

Medicamentos fitoterápicos, dinamizados e notificados - consolidado de Normas da Anvisa

DIÁRIO DE BORDO:  A  Coordenação de Fitoterápicos, Dinamizados e Notificados (COFID) é uma coordenação localizada dentro da Gerência de Tecnologia Farmacêutica (GTFAR) da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Tem por atribuição emitir documentos relativos ao registro e pós-registro de medicamentos fitoterápicos e dinamizados (homeopáticos, antroposóficos e anti-homotóxicos), o registro e a extensão de linha de medicamentos específicos e a notificação de medicamentos, drogas vegetais e gases medicinais conforme legislação vigente. Esta coordenação da Anvisa elaborou um consolidado de normas e em Abril de 2013 publicou sua quarta versão. Este documento traz todas as normas relacionadas à regulação destes medicamentos no Brasil e nesta quarta edição foram incluídas as regras sobre o registro de medicamento específico e as normas mais recentes da área de fitoterápicos. A publicação é referência para todos que atuam neste setor. Abaixo voce pode acessar o documento na íntegra.

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6805ba804f5ea576920df79a71dcc661/ConsolidadoVersaoIVpublicar.pdf?MOD=AJPERES

FDA publica revisão da sua guia BPF para produtos cosméticos

DIÁRIO DE BORDO: A agência FDA publicou uma consulta pública revisando as normas BPF para produtos cosméticos. Este documento tem o objetivo de direcionar a indústria e partes interessadas na identificação de padrões e problemas que possam afetar a qualidade e a segurança destes produtos. Dentre as atualizações a guia insere uma nova seção de definições esclarecendo conceitos contidos no corpo do documento. Incluem também recomendações específicas sobre documentação, arquivo, edifícios e instalações, equipamentos, pessoal, matérias primas, produção, auditoria interna, controles laboratoriais, tratamento das reclamações, recolhimentos e relatórios e eventos adversos. Esta revisão traz um alinhamento com padrões internacionais orientados pela  International Cooperation on Cosmetics Regulation (ICCR). A CP na íntegra pode ser vista no endereço eletrônico abaixo.

http://www.fda.gov/downloads/Cosmetics/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/GuidanceDocuments/UCM358287.pdf

VALIDAÇÃO DE PROCESSOS: Sete perguntas básicas.

DIÁRIO DE BORDO: Dentro do sistema da qualidade a Validação de Processo é o mecanismo ou a atividade pelo qual a organização assegura que um processo cuja saída não é totalmente verificável, seja capaz de fornecer, de forma constante, produtos que atendam às especificações. A Validação de Processo faz parte do Plano Mestre de Validação (PMV), destacando-se o desempenho do processo de fabricação, ou seja, a confiabilidade, a rastreabilidade e a qualidade das informações definidas durante os testes. Para cada produto deve ser realizada uma Validação de Processo, gerando um protocolo com os critérios de aceitação e um relatório final para aprovação do processo. Portanto, ao se preparar para uma auditoria algumas perguntas básicas devem ser verificadas antecipadamente como expectativas de uma inspeção por parte de uma agencia reguladora:

1. Existe um POP escrito cobrindo o Programa de Validação aprovado pela área da qualidade?

2. Existe um Plano Mestre de Validação (PMV)?

3. As pessoas envolvidas no processo de validação estão qualificadas por treinamento, experiência e educação?

4. As pessoas envolvidas no processo de validação preenchem os requisitos de qualificação nas respectivas descrições de cargo?

5. Existe algum POP que defina claramente que os requisitos de validação devem ser cumpridos antes da liberação do produto no mercado?

6. Existe algum POP definindo as condições que permita qualquer tipo de validação diferente da validação prospectiva (retrospectiva ou concorrente – se sim qual a justificativa)?

7. Os lotes de validação normalmente são incluídos no programa de estudos de estabilidade (se não, há uma justificativa para não incluí-los)?

Caso alguma das perguntas acima não preencha a expectativa dos auditores esteja preparado com um boa justificativa ou faça a adequação necessária.

Guia de Auxílio na Implantação de Boas Práticas em Produtos Para Saúde

DIÁRIO DE BORDO: A Anvisa em conjunto com a ABDI (Agência Brasileira de Desenvolvimento Industrial) e o Sebrae (Serviço Brasileiro de Apoio às Micro e Pequenas Empresas) publicaram uma guia baseada nas normas RDC 16-2013, RDC 59-2000 e Portaria número 686-1998. O manual foi elaborado para auxiliar as empresas fabricantes ou que comercializam produtos médicos a implantar e solicitar o Certificado de Boas Práticas de Fabricação. 

Veja esta guia na íntegra no link ao lado.

ATUALIZAÇÃO DAS NORMAS BPF DA UNIÃO EUROPÉIA.

DIÁRIO DE BORDO: Após um longo período de revisão e muitas versões em rascunho, o capítulo 1 referente à Gestão de Qualidade das Boas Práticas de Fabricação da Comunidade Europeia (EU-BPF) entrou em vigor em 31 de Janeiro de 2013. Segue abaixo um resumo das maiores mudanças.

TÍTULO: o título do capítulo passou de “Gerenciamento da Qualidade” para “Sistema farmacêutico da Qualidade”.

ICH Q10: A nova norma traz uma série de elementos-chave e muitas referências provenientes da guia ICH Q10 sobre "Sistemas de qualidade farmacêutica". A guia ICH Q10 foi planejada para se tornar o novo anexo 21 das BPF da União Européia, mas por algum outro motivo foi movido (juntamente com o Anexo 20 sobre Gestão de Riscos) para uma nova Parte 3 desta norma de BPF.

PRINCÍPIOS: Sem grandes mudanças nesta parte, a não ser uma atualização para cobrir o fato do cumprimento (quando aplicável) para com a “Autorização de Ensaio Clínico” em vez de “Autorização de Mercado para Materiais de Ensaios Clínicos”. Interessante é a menção da alta administração que neste novo capítulo é efetuada por três vezes dando maior ênfase de que a alta administração deve ter uma participação ativa no Sistema de Gestão da Qualidade.

SISTEMA FARMACÊUTICO DA QUALIDADE: Este foi capítulo que teve as maiores mudanças. A maioria dos requisitos da versão anterior foi mantida, mas nestes seis novos itens da nova norma há uma maior profundidade de cobertura do que é um Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica é. Seguem abaixo as principais mudanças:

• Reforça a importância de considerar as BPF, não só na fase de fabricação, mas também durante o desenvolvimento, transferência de tecnologia e descontinuação do produto (item 1.2) seguindo o espírito da guia ICH Q10;

• Menciona explicitamente a prática da ferramenta de melhoria contínua do sistema (item 1.2 e item 1.4 XII). Tradicionalmente as BPF da Europa não promoviam ativamente esta ferramenta;

• Reforço no processo do conhecimento (1.4 II), no desempenho do processo (1.4 VIII) e monitoramento nos processos (1.4 IX) de acordo com os princípios da ISO 9001;

• Maior importância no controle de fornecedores, na cadeia de abastecimento e todas as atividades terceirizadas (1.4 VI e VII) de acordo com as preocupações das agências reguladoras;

• Maior importância no Controle de Mudanças tanto antes de serem tomadas e depois (1.4 XIII e XIV);

• Menciona a análise de causa-raiz de problemas (1.4 XV). Nesta seção também é possível ver a primeira menção nas EU-BPF sobre erro humano e sistema CAPA. Estes três termos não eram mencionados nas versões anteriores;

• Solicita um papel atuante do nível gerencial no que se refere à responsabilidade pelo Sistema de Gestão da Qualidade com a definição de papéis e responsabilidades e da garantia de que estas sejam definidas, comunicadas e implementadas em toda a organização. Digno de nota é que esta é a primeira vez que se menciona o termo "comunicação" nas EU-BPF sugerindo fortemente o SGQ se estende a toda a organização, e não apenas as áreas de BPF;

• formaliza a “Revisão pela Gestão” (1.6), outro princípio ISO 9001 que obriga a alta administração a realizar uma revisão periódica nos sistemas de qualidade implantados, incluindo a identificação de melhoria de produtos, processos e todo o sistema;

• Finalmente, a necessidade de um Manual da Qualidade (1.7). Isso também é abordado no recente Capítulo 4 da EU-BPF sobre Documentação. Neste podemos verificar maiores detalhes do que se é esperado dentro de um Manual de Qualidade. Novamente um princípio ISO 9001 incluindo uma descrição do sistema de gestão da qualidade assim como as responsabilidades da gestão. Nas ISO 9001 esta descrição do SGQ é atingido descrevendo os processos do SGQ, o seu âmbito e os documentos que compõem o sistema.

Não houve maiores modificações nos outros capítulos dessa nova versão. A visão um tanto quanto subjetiva colocada aqui demonstra uma evolução do pensamento de gestão da qualidade entre as agências reguladoras e as indústrias. Concordam? Ou não?

Texto escrito por João de Araújo Prado Neto em 12.05.2013.

FDA publica uma consulta pública sobre uma guia de segurança em rotulagem

DIÁRIO DE BORDO: Em Abril de 2013 a FDA publicou uma consulta pública sobre rotulagem de produtos farmacêuticos. O objetivo desta guia é minimizar erros relacionados à administração de produtos farmacêuticos e biológicos. Essa guia centraliza-se em aspectos de segurança do rótulo da embalagem primária e no “design” do cartucho (embalagem secundária), além de fornecer um conjunto de princípios e recomendações para assegurar que elementos críticos sejam considerados e projetados na rotulagem desses produtos para a promoção de uma distribuição, administração e uso seguros.

Essa guia aplica-se aos medicamentos de prescrição e produtos biológicos e estabelece recomendações sobre: nome fantasia e marca, potencia do produto, via de administração, avisos de informação crítica, data de validade, código de barras, substâncias controladas, entre outros. Para acessar o documento clique no endereço abaixo:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM349009.pdf

FONTE: http://www.pharmamicroresources.com/2013/05/fda-releases-draft-guidance-on-labeling.html?goback=%2Egde_94209_member_241221415

GUIA ANVISA SOBRE TRATAMENTO DE AR NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

DIÁRIO DE BORDO: Encontra-se disponível no site da Anvisa no site da Anvisa o Guia da Qualidade para Sistemas de Tratamento de Ar e Monitoramento Ambiental na Indústria Farmacêutica. O documento é direcionado aos fabricantes de medicamentos no Brasil e apresenta orientações sobre eventuais necessidades de adequações à legislação vigente e também para que busquem melhorias contínuas. As informações e diretrizes técnicas básicas apresentadas no Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigos técnicos, farmacopeias, normas técnicas internacionais e estrangeiras e também na experiência adquirida pela Anvisa em inspeções conduzidas nos territórios nacional e estrangeiro. Também foi criado um e-mail para o envio de críticas e sugestões sobre os conteúdos dos Guias da Qualidade publicados pela Anvisa (guiasdaqualidade.gimep@anvisa.gov.br).

Acesse o guia no link ao lado.

MÉTRICAS PARA O CUMPRIMENTO DAS NORMAS BPF

Diário de Bordo: Marta Wosinska e Janet Woodcock, esta última possuindo um dos mais importantes cargos dentro da FDA, publicaram um interessante artigo na revista científica Nature. Neste artigo colocam um novo conceito de classificação BPF para as indústrias farmacêuticas. No texto intitulado “Economic and Technological Drivers of Generic Sterile Injectable Drug Shortages” elas destacam a escassez de muitos medicamentos, principalmente os produtos genéricos estéreis. Segundo elas, tal escassez foi causada por motivos econômicos em que muitas empresas descontinuaram a produção ou mantiveram apenas uma planta a oferecer esta forma farmacêutica ao mercado. Esta carência agravou-se durante as últimas inspeções da FDA onde a agencia observou consideráveis desvios de BPF nestas poucas plantas e algumas tiveram que ser temporariamente fechadas. No decorrer dessa análise, o que se verifica é: para manter baixos os custos de produção, a qualidade não é levada em consideração. O artigo conclui que não existe recompensa para a manutenção da boa qualidade e que existem somente dois níveis de qualidade: Conforme ou Não-conforme. Assim elas propõem uma discussão sobre introduzir métricas de qualidade onde as empresas poderiam ser classificadas em A, B, C ou D, por exemplo, levando uma graduação do maior ao menor grau de cumprimento das normas BPF. Veja na íntegra o artigo disponibilizado “on line” a partir de janeiro de 2013 no endereço abaixo:

http://www.nature.com/clpt/journal/v93/n2/full/clpt2012220a.html

Entra em consulta pública uma nova revisão para o guia de validação de processos não estéreis da OMS.

Diário de bordo: O atual guia de BPF da Organização Mundial da Saúde (OMS) para Validação constitui-se no  anexo 4 do Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation e está contido no Technical Report Series, No. 937 (Annex 5) publicado em 2006. Este guia apresenta sete anexos e o último deles refere-se à validação de processos não estéreis. Este anexo 7 está sendo revisado e a OMS acaba de publicar seu draft que está aberto para comentários até 24 de Maio de 2013. 

Este novo guia traz novas abordagens para a validação de processos aplicável às formas farmacêuticas não-estéreis com base no gerenciamento do risco na qualidade (Quality Risk Management) e concepção da qualidade no projeto (Quality by Design).  Segundo o novo paradigma estas abordagens devem estar presentes desde o desenvolvimento inicial, passando pela comercialização e manutenção do processo, até a sua descontinuação (ciclo de vida do produto - vide ICH Q8). É altamente recomendável a leitura deste draft, pois mostra os rumos que tomam as BPF. É sempre bom lembrar que os guidelines de hoje serão as normas compulsórias de amanhã. Para ver na íntegra vá ao endereço abaixo:

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Validation_QAS13-527_11042013.pdf

Onde encontrar os Guias BPF da OMS:
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html

Novo Guia ANVISA para validação de limpeza para farmoquímicas

DIÁRIO DE BORDO: A ANVISA publicou em 04.04.2013 um guia sobre Validação de Limpeza para indústrias produtoras de insumos ativos farmacêuticos (IFAs). O principal foco do documento é propor uma abordagem para a validação de limpeza dos equipamentos multipropósito utilizados nos processos de produção que garanta a remoção de resíduos do produto que acabou de ser produzido, para que estes não sejam transferidos ao produto posteriormente fabricado.  Neste guia foram levados em consideração os guias do ICH, PIC e FDA. Vale a pena conferir, vá na seção Guias da Anvisa deste blog e acesse pelo link.

ESTERILIDADE, ESTERILIZAÇÃO E MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO

DIÁRIO DE BORDO: A esterilização consiste num processo que visa destruir todas as formas de vida com capacidade de reprodução durante as fases de armazenamento e utilização de um produto destinado à preservação da vida e saúde humana. O produto assim deve manter suas características durante a sua vida útil à temperatura ambiente. Portanto, a esterilidade é a incapacidade de desenvolvimento de formas sobreviventes após o produto ser submetido a um processo de esterilização. Os métodos de esterilização asseguram níveis de esterilidade compatíveis às características exigidas para produtos farmacêuticos, médico-hospitalares e alimentícios. O método escolhido depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente em um produto considerado. O calor e o óxido de etileno podem ser citados como agentes esterilizantes.

Esterilização a vapor: O calor úmido na forma de vapor saturado sob pressão é o agente esporocida mais utilizado e o mais confiável. É um método atóxico e relativamente barato. O vapor aquece rapidamente o material e penetra na sua estrutura. Considerando estes fatos, a esterilização a vapor poderia ser utilizada sempre que possível para todos os produtos que não são sensíveis ao calor e à umidade. O princípio básico da esterilização a vapor é levado a cabo através de uma autoclave. Consiste no tratamento de cada unidade do produto com vapor a uma temperatura e pressão adequadas, por um tempo específico, com a finalidade de destruir os microorganismos por meio de coagulação irreversível e desnaturação das enzimas e estruturas proteicas. Deste modo quatro são os parâmetros para esterilização a vapor: temperatura, pressão, tempo e concentração de vapor. O vapor ideal para esterilização é 100% saturado, com água não saturada na forma de uma fina névoa. A produção de pressão a altas temperaturas é fundamental para matar os microorganismos rapidamente. A temperatura específica deve ser obtida para garantir a atividade microbicida. As duas temperaturas mais utilizadas para esterilização a vapor são 121°C e 134°C. Esporos de Bacillus stearothermophilus são utilizados para monitorar a eficiência da esterilização. Geralmente o tempo de exposição necessário para esterilizar suprimentos empacotados ou produtos é de 20-30 minutos a 121°C em autoclave convencional ou 4 minutos a 134°C em câmara provida de pré-pulsos de vácuo e secagem final. O processo de autoclavação deve ser qualificado e a autoclave deve ser validada diariamente quanto à sua operacionalidade observando-se a remoção total do ar, a qualidade do vapor, a temperatura, pressão e tempo para assegurar o nível de esterilidade desejada.

Esterilização por Óxido de Etileno: O óxido de etileno é um gás incolor, inodoro, inflamável, explosivo e potencialmente carcinogênico. Porém, quando misturado a um gás inerte mediante determinadas condições, pode ser utilizado para esterilizar produtos termossensíveis. Misturando óxido de etileno (10 a 12%) ao dióxido de carbono ou nitrogênio os riscos de explosão e incêndio são minimizados a níveis seguros. A atividade microbicida do óxido de etileno é considerada ser resultante da alquilação das proteínas, DNA e RNA, impedindo a multiplicação celular. Óxido de etileno inativa todos os microorganismos, embora esporos bacterianos especialmente Bacillus subitilis são mais resistentes que outro microorganismos. Consequentemente, o Bacillus subitilis é usado como indicador biológico do processo. A eficácia da esterilização por óxido de etileno depende de 4 fatores essenciais: a concentração de gás, temperatura, umidade e tempo de exposição. O ciclo básico de esterilização por óxido de etileno consiste de 5 estágios (pré-vácuo e umidificação,  introdução de gás, exposição, evacuação e esgotamento do gás com ar) sendo o período total de esterilização e aeração de 48h às 72h . A aeração mecânica de 8 a 12 horas, à temperatura entre 50 e 60°C remove os resíduos tóxicos (óxido de etileno, etilenocloridrina e de etilenoglicol) impregnados nos produtos. O processo apresenta custo elevado, é lento (48-72h), potencialmente perigoso e carcinogênico para os operadores. Requer ambiente isolado, aerado e proteção individual aos operadores. O óxido de etileno e seus resíduos são considerados potencialmente carcinogênicos. A legislação brasileira orienta quanto às instalações para armazenamento e emprego do óxido de etileno, do controle de saúde do usuário e da proteção individual e coletiva durante o processo de esterilização.

Abordagem cinética da esterilização: Pela conceituação clássica, entende-se que esterilização é o processo de destruição de todas as formas de vida microbiana, ou seja, bactérias nas formas vegetativas e seus esporos, fungos e vírus, mediante a aplicação de agentes físicos e químicos. Entretanto considerando a cinética de destruição logarítmica dos microrganismos sob a ação de um agente químico ou físico (morte em curva logarítmica), o processo de esterilização assume um entendimento mais complexo. Sendo assim, esterilização é o processo pelo qual os microrganismos são mortos a tal ponto que não seja mais possível detectá-los no meio de cultura padrão no qual previamente haviam proliferado. Convencionalmente, considera-se um produto estéril quando a probabilidade de sobrevivência dos microrganismos que o contaminam é menor do que 1:1. 000.000. Este critério é o principio básico dos testes biológicos usualmente utilizados para controlar os processos de esterilização. A segurança da esterilização é expressa pela probabilidade dos microrganismos poderem sobreviver a este processo que corresponde ao proporcional tratamento que um produto deve receber de acordo com o seu risco potencial de causar infecção. O nível de segurança de esterilização varia de acordo com o uso do produto:

10^-6 de probabilidade de sobrevivência de microrganismos para produtos considerados críticos;

10^-3 é o requisito direcionado para produtos não críticos, que entram em contato apenas com pele íntegra;

10^-12 é a padronização mais rigorosa aplicada para a probabilidade de sobrevida do esporo de Clostridium botulinum.

Os conceitos descritos acima têm como base o artigo “Desinfecção e Esterilização Química” de Thereza Christina Vessoni Penna do Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.