PROBLEMAS FREQUENTEMENTE OBSERVADOS EM CONTROLE DE MUDANÇAS

DIÁRIO DE BORDO: As empresas farmacêuticas devem garantir que seus produtos mantenham a segurança, qualidade, pureza e potência descritas no rótulo por todo o prazo de validade estipulado. Qualquer alteração no processo pode impactar nessas características, e, portanto deve ser avaliada completamente antes que a mudança seja feita e devidamente comunicada a agencia regulatória apropriada antes ou após a realização da alteração, dependendo do tipo de mudança. No que diz respeito ao gerenciamento de mudanças existem cinco elementos críticos que consistem no TREINAMENTO de todos os envolvidos, COMUNICAÇÃO, precoce e contínua participação da área de REGULATÓRIO, DOCUMENTAÇÃO e acima de tudo COOPERAÇÃO. Todos estes itens devem estar presentes em qualquer processo de controle de mudanças para funcionar sem problemas. As sugestões aqui expostas dependem de diversos aspectos do sistema de controle de mudanças implantado e cabe a cada empresa decidir qual a melhor metodologia a ser aplicada.

TEMPO

O primeiro problema encontrado com qualquer sistema de controle de mudanças é com relação ao tempo que, na sua maior parte, podem ser divididos em três grupos distintos:

1. As alterações requerem diferentes níveis de prioridade e urgência.

É importante que exista um critério de classificação da mudança incluindo critérios especiais que definam uma mudança emergencial. Nas mudanças de baixo impacto (tais como intervenções de manutenção preventiva, por exemplo) o nível de avaliação pode ser mais rápido e não há necessidade da mudança ser submetida ao comitê de mudanças. Os indivíduos que representam as áreas impactadas podem assinar o formulário de mudanças simultaneamente numa breve reunião onde um representante da Garantia de Qualidade autorize a alteração. Nas alterações emergenciais que envolvam a liberação de um determinado lote de produto as alterações para o andamento do processo podem ser realizadas antes que a documentação seja concluída, porém para a liberação do lote a documentação deve estar finalizada.

2. Atrasos entre a solicitação, a avaliação, a implementação, e a notificação da implementação.

O apoio da gestão para garantir que a revisão, a avaliação e aprovação ocorram em tempo hábil é muito importante. Os atrasos na implementação de mudanças na maioria das vezes é devido à falta de comprometimento da liderança. A avaliação da documentação de controle de mudanças deve ser incluída como parte do desempenho individual das pessoas envolvidas.

3. Geração de dados suficientes dentro do tempo necessário.

Muitas vezes ocorre esquecimento de anexar documentos ou de documentar a realização de alguma etapa no fluxo do sistema de mudanças. Uma tabela ou checklist com uma lista de documentos a serem anexados e das etapas que devem ser preenchidas pelas mudanças que ocorram com mais freqüência pode evitar este tipo de atraso. É importante salientar que esta tabela é só um parâmetro de orientação, conforme o tipo de alteração testes, etapas e documentação adicionais a serem anexadas podem ser exigidas.

Caso a mesma solicitação seja feita com freqüência este item deve ser adicionado à tabela. Muitos itens da tabela podem ser estar relacionados com a validação de processo ou até estarem referenciados no próprio plano mestre de validação (PMV).

Embora seja a Garantia de Qualidade e a Produção sejam responsáveis pela elaboração desta tabela ou checklist , a área de Assuntos Regulatórios deve ser consultada para garantir que todos os requisitos necessários estejam incluídos na documentação que dará suporte a cada processo de mudança.

COMUNICAÇÃO

O segundo problema mais freqüente relacionados com os sistemas de controle de mudanças é a comunicação. Falha de comunicação pode ser devido a:

1. Falha de comunicação entre os departamentos

Para melhorar a comunicação uma reunião periódica do comitê de mudanças é extremamente útil. Neste encontro deve reunir o requerente da mudança e os indivíduos responsáveis de todos os setores afetados pela mudança. As alterações propostas são discutidas e aprovadas em sua íntegra, aprovadas com alterações ou reprovadas. Todos os níveis de mudanças exceto os de impacto não significante deverão ser debatidos. Novamente é importante lembrar que deve haver controles para impedir que lotes sejam fabricados com alterações sejam liberados antes de aprovados conforme com o procedimento de controle de mudanças estabelecido.

2. Falha de acompanhamento em mudanças emergenciais, solicitações de desvios e mudanças não planejadas (tais como quebra de equipamento solicitando troca ou modificação)

Para garantir o acompanhamento em mudanças emergenciais, desvios e alterações imprevistas, é recomendado que todas as solicitações de mudança sejam concluídas antes da fabricação de lotes que serão afetados pela alteração. Embora isto seja uma regra BPF, por vezes esta regra é negligenciada pela urgência de atendimento a uma ordem de produção. Uma vez o lote liberado , o preenchimento dos requisitos de uma mudança ficam relegados uma menor prioridade e muitas vezes não são concluídos. A primeira prioridade do fabricante é a segurança do paciente e a qualidade do produto e não a liberação do produto para o mercado.

3. Mudanças realizadas pelos fornecedores sem notificação adequada

Mudanças não declaradas pelos fornecedores são muitas vezes de difícil controle. O fornecedor não está sujeito às políticas, procedimentos e à própria cultura do fabricante, portanto uma forma de superar estes problemas é através da qualificação de fornecedores, com a realização de auditorias periódicas incluindo uma revisão no processo de controle de mudanças do fornecedor, celebrando contratos que incluam também um acordo de qualidade que contenham políticas necessárias para garantir que as alterações sejam relatadas de maneira antecipada. Preventivamente um fornecedor alternativo deve ser desenvolvido para os materiais críticos.

4. Mudanças implementadas sem notificar as pessoas que são afetadas pela mudança.

Mudanças implementadas sem a devida notificação podem ser sanadas através de um treinamento adequado e rotineiro das pessoas chaves identificadas como os iniciadores de alterações dos processos.

TREINAMENTO

No que se refere ao controle de mudanças, existem dois grandes problemas enfrentados pela área responsável por treinamentos. O primeiro é a manutenção dos Procedimentos Operacionais Padronizados ( POPs) atualizados com as práticas reais. O segundo problema consiste em mudanças que são realizadas sem o devido treinamento dos operadores. É necessário, portanto um rígido sistema de revisão periódica e treinamento de POPs. Outra forma de controle é prever no formulário de controle de mudanças um campo de preenchimento dos documentos a serem revisão pela alteração proposta.

DADOS

A maioria das alterações propostas exige o suporte de um protocolo de testes (lista de testes, critério de aceitação e treinamento necessário). Problemas surgem quando as informações fornecidas não são suficientes para dar apoio à alteração proposta. A análise dos dados e requisitos da solicitação de mudança deve ser avaliada previamente pelo responsável pelo sistema de controle de mudanças da Garantia de Qualidade e discutidos durante a reunião do comitê de mudanças. O formulário de controle de mudanças deve ser preenchido corretamente e o que foi discutido no comitê registrado em ata. Mais uma vez, além da área de qualidade, o setor de Assuntos Regulatórios deve dar o devido suporte nas mudanças propostas para garantir que todos os requisitos sejam atendidos.

DOCUMENTAÇÃO

Em matéria de documentação existem muitos problemas relacionados. Os mais freqüentes são:

• Documentação insuficiente

• Manutenção da documentação atualizada (incluindo histórico)

• Registro da decisão tomada (quando, quem e o racional utilizado para a tomada de decisão)

• Falha na revisão da documentação regulatória resultando em dados obtidos em produção divergentes dos dados de registro.

Estes problemas podem ser resolvidos através do desenvolvimento de procedimentos que forneçam detalhes sobre a documentação necessária que dá suporte a cada alteração, incluindo a determinação de um período de retenção dos registros para responder a quaisquer perguntas das agências regulatórias. Manter estes registros até o vencimento do primeiro lote fabricado após a mudança não é suficiente. Tais registros necessitam ser mantidos durante todo o ciclo de vida do produto. É importante salientar que a retenção de registros é um requisito estritamente determinado pelas BPF. Para garantir que a documentação necessária esteja disponível o setor de Assuntos Regulatórios deve ser membro efetivo do comitê de mudanças. Quando são propostas alterações nos processos o pessoal de assuntos regulatórios devem ser consultado (de preferência por escrito) levando-se em conta cada país em que o produto é comercializado.

INTERRELACIONAMENTO

Nas empresas raras são as pessoas que conhecem tudo sobre todos os processos de fabricação e impactos regulatórios. Por conseguinte, é essencial para um controle de mudanças efetivo, a identificação das partes essenciais que devem ser envolvidas tanto na avaliação como na aprovação de uma alteração de processo. Um fluxograma geral de processo de alteração típico incluído no Procedimento Operacional Padrão de Controle de Mudanças pode se de grande ajuda, assim como incluir uma lista das pessoas principais responsáveis pela análise e aprovação de uma mudança.

REFERÊNCIA

Waterland N. et ali – Change Control: Seven Pharmaceutical Manufacturers Share Their Experiences.

A QUALIDADE COMO FILOSOFIA.

DIÁRIO DE BORDO: A indústria do medicamento sempre se regulou por leis próprias, que caracterizam um mercado muito particular em razão de que seus produtos e as práticas afetam a segurança e a vida dos consumidores. Portanto, de um modo particular, a Qualidade deve ser sempre um objetivo constante dos fabricantes, dos prestadores de serviços, assim como a principal preocupação dos governos no âmbito da Vigilância Sanitária. As políticas do setor farmacêutico, tanto do lado empresarial como do lado estatal, devem conter os conceitos de QUALIDADE, SATISFAÇÃO DO USUÁRIO, COMPETITIVIDADE e CUSTO, assim como o de DISPONIBILIDADE, ACESSO e USO RACIONAL. E já que os produtos farmacêuticos fora do contexto da SAÚDE não têm razão de ser, o conceito de QUALIDADE DE VIDA também é determinante na política geral desta grande área do patrimônio humano.

O conceito de QUALIDADE na produção de bens de consumo e serviços atualmente constitui o principal caminho em termos de alcance de objetivos de um empreendimento. O conceito de qualidade inclui três componentes indissociáveis: prazo – custo – confiabilidade que se somam ao elemento satisfação do usuário que por sua vez constitui-se numa premissa de sucesso e permanência de uma empresa no mundo econômico.

Avaliando a QUALIDADE sob este aspecto ela é uma filosofia apresentando fortes conotações culturais o que implica numa participação integrada de todas as pessoas da organização para o alcance dos objetivos e metas compartilhadas. Deve ser adotada como estilo de vida e incorporada no modo de fazer a operação. Requer mística, convencimento, constância, princípios, ética, visão, vocação, pragmatismo entre outras virtudes a serem incorporadas na cultura institucional da empresa. Para viabilizar esta filosofia na prática são necessários instrumentos técnicos e metodológicos formais (MANUAL DA QUALIDADE) e o comprometimento da alta direção e toda sua liderança na condução que determinam as POLÍTICAS da organização.

Paradoxalmente a QUALIDADE é um terreno fértil para a corrupção e más práticas que conflitam com a ética. Por outro lado, não é conveniente converter a QUALIDADE numa obsessão associando-a a ações compulsivas que se afastam do campo da racionalidade. O que dever ser feito é transformar a QUALIDADE em prioridade, concentrando aí os maiores esforços e recursos disponíveis de uma forma ordenada, meticulosa, planejada e sustentada, através da convicção, da educação e do tempo.

João de Araújo Prado Neto.

CONTROLE DE MUDANÇAS NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

DIÁRIO DE BORDO: Na indústria farmacêutica, mudança pode ser definida como uma modificação na documentação, equipamento, embalagem, utilidades, formulação, processos e sistemas computadorizados. Tal mudança pode ou não ter impacto na segurança, qualidade, pureza ou potencia de um produto dentro do seu prazo de validade. Portanto, mudança é qualquer variação que pode levar a um impacto na qualidade do produto. A mudança pode ser temporária ou permanente.

Para garantir que não ocorra nenhum impacto negativo na segurança, qualidade, pureza ou potencia sobre os produtos durante todo o prazo de validade ou requisitos de marketing, uma indústria farmacêutica deve desenvolver procedimentos escritos de controle de mudanças para uma ou mais fábricas. Tais procedimentos fazem parte de um sistema de gerenciamento proativo que envolve múltiplas disciplinas. As responsabilidades são identificadas em cada etapa do sistema e, em alguns casos, diferentes procedimentos são implementados para tipos diferentes de mudanças.

Procedimentos escritos de controle de mudanças são necessários para prevenir que mudanças ocorram de forma inapropriada. Mudanças inadequadas são realizadas sem completa avaliação e aprovação da garantia de qualidade ou outro departamento ou divisão que pode ser impactado pela mudança. Tais procedimentos garantem que os produtos manufaturados não sejam afetados permitindo uma avaliação e uma aprovação formal para todas as mudanças possíveis. Também garantem que todos os ensaios requeridos foram realizados antes ou pouco depois da execução da mudança. Garantem também que pessoas relevantes, departamentos e contratantes (onde aplicável) foram informados, tenham acesso e estão treinados de acordo com a mudança. Garantem também que a documentação de suporte seja mantida e de fácil acesso.

Tipicamente um procedimento de controle de mudança apresenta uma pessoa “originadora” que inicia o processo de mudança e que pode ou não coordenar todo o processo; um ou mais formulários de controle de mudanças; um comitê ou conselho de controle de mudanças que pode estar centralizado na corporação ou haver um comitê local para cada fábrica; um sistema que garanta alterações na documentação envolvida e uma lista de requisitos e dados que suportem a mudança. Todos os sistemas (documentação, equipamento, embalagem, utilidades, formulação, processos e sistemas computadorizados) devem estar contemplados no procedimento de controle de mudanças com etapas de avaliação, aprovação, condições que preencham os aspectos regulatórios, prazo de implementação até a data de efetivação e previsão de treinamento dos envolvidos.

Os sistemas de Controle de Mudança entre as companhias podem sofrer variações no que se refere a quem administra o sistema, se o “originador da mudança” é ou não responsável por todo o processo de alteração, à categorização das mudanças conforme o impacto, ao tempo de contagem do planejamento da mudança, ao controle de mudança emergencial (que geralmente é considerado de alta prioridade e pode estar incluído ou não dentro do Procedimento Operacional Padrão), à composição dos membros do comitê (geralmente o grupo-mãe são pessoas da qualidade, produção, engenharia e assuntos regulatórios e dependendo, da mudança, pessoas da área comercial e legal). Porém, conforme as BPF o setor de Garantia de Qualidade deve avaliar e aprovar todas as mudanças e administrar o processo de controle de mudanças.

João de Araújo Prado Neto

Dez razões para o sistema CAPA falhar.

DIÁRIO DE BORDO: Muitas empresas apresentam dificuldades em atingir um nível de confiabilidade satisfatório em alguns processos não conseguindo prever se os materiais, componentes, pessoas e documentos estarão desempenhando seu papel no lugar e na hora certa para a obtenção de um produto farmacêutico seguro. Produzindo desta maneira, lançar mão de uma bola de cristal será tão eficiente quanto antever numa análise dos registros e testes se o lote atingirá a qualidade esperada e poderá ser liberado.

 

A fabricação de produtos farmacêuticos deve ser um esforço contínuo a cada etapa de sua produção avaliando-se o nível de dispersão dos valores quantitativos teóricos esperados dos seus atributos de qualidade e corrigindo possíveis desvios durante todo o processo até a liberação para o mercado de cada lote produzido. Desvios, ações corretivas e preventivas associadas à produção não devem se acumular, pois podem se tornar um espectro sinistro de futuro incerto colocando em risco a saúde de toda uma população.

De um lado pacientes à espera do fornecimento de medicamentos que melhoram sua qualidade de vida e salvam vidas e de outro lado empresas tendo que gerir um oneroso fardo para manter o seu negócio. É assim a indústria farmacêutica que para manter seu sucesso deve lançar mão das BPF para obter o tão desejado “estado de controle” e visualizar um caminho seguro em seus objetivos e metas. Abaixo estão enumeradas dez razões de falha do sistema CAPA:

1. Pressionados para o lançamento do produto, o pessoal de P&D coloca processos precocemente para o pessoal de Produção, alegando que fizeram sua parte para a submissão do produto ao registro perante as autoridades sanitárias. E daí para frente cabe ao pessoal das operações assumirem a missão de melhoria contínua do produto.

 

2. Todo evento negativo é aberto no sistema CAPA, porém há atrasos na coleta das informações que por sua vez são muito sensíveis ao tempo. Ao chegar a hora de liberar o produto no mercado o desvio fica no caminho e neste momento infelizmente ninguém pode dar informações precisas para obter uma investigação significativa, entender os verdadeiros fatos e assim ter uma base racional para a liberação ou não de um lote com desvio.

3. Um lote afetado por algum desvio não é avaliado sob uma base de dados científica e a abrangência do ocorrido não é considerada além do lote em questão.

4. A verdadeira causa raiz ou a causa mais provável não é determinada através de uma abordagem sistemática e não é documentada. A causa raiz é confundida com uma descrição do problema e seus sintomas principais, e o real problema não é encontrado, sendo tratado e administrado levando-se em consideração a sensibilidade política dos setores envolvidos.

5. Não se distingue desvios significantes dos menores, inundando assim o sistema CAPA. Um mero erro de documentação tem o mesmo peso de um resultado fora de especificação e é inserido no sistema de investigação diluindo todos os problemas num mar de atrasos e atividades sem sentido.

6. Desvios são vistos como eventos desconectados e isolados uns dos outros. Não se verifica as relações entre os eventos e se novos desvios podem ser decorrentes de ações corretivas de desvios anteriores evidenciando assim um ineficaz sistema CAPA.

7. Responsabilidades não assumidas deixam o setor de Garantia de Qualidade administrando conflitos de interesses sendo que as áreas responsáveis pelo desvio não são incentivadas a resolver os problemas de forma permanente. Todos esperam que a GQ “justifique” um racional para a solução do problema.

8. Métricas de desempenho não são apresentadas à alta administração para uma análise critica dos resultados e uma revisão de ações e não é cobrada dos responsáveis.

9. Um excelente sistema informatizado que proporciona visibilidade e serve como ferramenta de rastreabilidade é utilizada para armazenar “lixo” em forma de desvios, pois nem todo evento colocado no sistema não atende à definição de um desvio, e não pode ser tratado como CAPA sem primeiro ter uma causa raiz.

10. Há tolerância para problemas que se repetem.

Um sistema CAPA consistente assegura a aplicação correta, no tempo certo e na profundidade suficiente de outros sistemas BPF para a obtenção de melhoria que permita evitar reincidência de aspectos negativos na operação.

Escrito por João de Araújo Prado Neto.

Sistema CAPA e Análise de Causa Raiz

Diário de bordo: Investigar a causa de uma falha de qualidade ou problema de produção é uma tarefa que toda empresa farmacêutica deve proceder. E quanto mais estruturado e abrangente for o processo de investigação maior será a eficácia de sua resolução. Recentes “WARNING LETTERS” da FDA apontam os programas de ações corretivas e preventivas (CAPA) como umas das principais deficiências encontradas em suas inspeções. Como garantir que seu sistema CAPA implantado está no caminho certo?

É um consenso entre os especialistas que lidam com o sistema CAPA que as melhores práticas giram em torno de certas atividades básicas fundamentais e não propriamente na tecnologia aplicada para a estruturação de um sistema CAPA.

A maioria das empresas apresentam várias maneiras de lidar com problemas e reclamações de qualidade onde os vários departamentos ou “sites” aplicam diferentes processos CAPA sem ter uma visão única de gestão, não praticando uma análise crítica, avaliando as tendências e propondo ações preventivas.

As pequenas empresas surpreendentemente apresentam uma abordagem mais sistêmica no tratamento do sistema CAPA, pois como o pessoal é reduzido, as pessoas se conhecem melhor e trabalham em equipe com maior frequência.

A ineficiência sistêmica do sistema CAPA pode ser atribuída muitas vezes pela falta de requisitos claros no processo ou pela falta de procedimentos escritos. Também a falta de um programa robusto de autoinspeção que possibilita a tomada de medidas preventivas eficazes impede o desenvolvimento do sistema CAPA.

Metodologia dos quatro passos

Na maioria dos casos uma investigação CAPA inicia-se devido a um evento indesejado: um resultado fora de especificação dentro do laboratório, uma inconsistência na produção, um apontamento de uma autoinspeção, uma observação de auditoria externa ou uma reclamação do mercado. Qualquer advento negativo deve ser inserido em um sistema CAPA para gerar registros de investigação, porém o processo CAPA deve ser mais amplo que isso, pois encontrar a causa raiz é o seu real objetivo. Um processo CAPA bem sucedido passa pela definição do problema e de uma avaliação de quem, o quê e onde está o risco, assim como na verificação do impacto potencial sobre a organização. Geralmente os especialistas recomendam que as investigações de causa raiz devam seguir um processo de quatro passos:

1. Identificar o problema;

2. Avaliar a magnitude do problema incluindo uma Análise de Risco (AR);

3. Investigar e atribuir responsabilidades das ações;

4. Analisar e documentar a causa raiz do problema.

Informatizando o sistema CAPA

Toda investigação CAPA tem um fluxo de trabalho prescrito, pois gera um conjunto de atividades com pessoas designadas para a realização dessas ações. Quando o sistema CAPA é estimulado na organização é comum verificar muitas ações CAPA “esquecidas” e sem conclusão por um tempo inaceitável. Como fazer um acompanhamento efetivo de vários eventos CAPA e das múltiplas ações geradas? Atualmente existem no mercado alguns softwares munidos de um “workflow” capaz de rápidas verificações, proporcionando um monitoramento efetivo e garantindo que todas as investigações abertas sejam concluídas em tempo hábil. O sistema CAPA administrado de forma eletrônica fica transparente e acessível a todos trazendo maior confiabilidade na manutenção e consistência dos arquivos.

O fator “pessoa”

As tecnologias e processos são apenas parte da solução. Existe a questão cultural da empresa onde o maior desafio é obter mudanças comportamentais das pessoas. A chave para o sucesso de um efetivo programa de investigações CAPA consiste numa diretiva “top-down” da alta administração incentivando todos a trabalharem no projeto. Equipes multifuncionais internas acompanhadas por consultores especialistas externos com conhecimentos específicos na configuração do software facilitam a aceitação e implantação do sistema informatizado.

Como lidar com más notícias.

A parte mais difícil da resolução de problemas é a sua identificação. Chegar num consenso claro de qual é o problema real, identificar o que realmente está ocorrendo, assim como o que se espera que aconteça, é essencial para a determinação do nível do desvio. Para identificar a causa raiz do problema deve-se primeiramente identificar o problema, onde ele ocorre, qual sua frequência e sua dimensão. Devem-se testar todas as hipóteses candidatas às causas diante dos fatos da ocorrência para encontrar aquela que melhor explica o problema. Concomitantemente a este processo devem-se levantar outros possíveis problemas que poderiam ocorrer e porque não ocorrem. Por que um determinado lote falhou se o anterior e o posterior não? Uma vez constituída uma hipótese da causa, o próximo passo é testá-la, seja por experimentação ou correção, e verificar se a solução funciona. É importante distinguir os sintomas observados da causa fundamental do problema.

Uma análise de causa raiz envolve uma bateria de perguntas com o objetivo de aprofundar-se no entendimento sobre o problema até identificar a razão da ocorrência. Muitas vezes a causa de um problema é o sintoma de um problema mais abrangente. Caso o motivo imediato para a produção de um lote fora da especificação for um operador mal treinado (falha operacional), a análise de causa raiz deve investigar se o programa de treinamento está falhando, ou seja, deve-se perguntar se existem outros operadores mal treinados.

Toda esta atividade deve ser documentada e um relatório completo da investigação deve ser preparado. Muitas informações podem ser obtidas a partir da documentação do lote, outras nos registros eletrônicos e também por meio de entrevistas com os envolvidos. Para muitas empresas isto pode ser um esforço muito desafiador. E geralmente as pessoas que fazem isso não são as mais bem pagas da organização e sofrem muita pressão para resolver um problema instalado. Tão importante quanto identificar a causa raiz de um evento CAPA é a determinação de ações corretivas e preventivas para se evitar ocorrências futuras.

Texto baseado no artigo “CAPA and Root Cause Analysis” de Doug Bartholomew em

http://www.pharmamanufacturing.com/articles/2011/068.html?goback=%2Egde_94209_member_127363799 visitado em 17.07.2

Fatores interferentes nos processos de desinfecção e esterilização.

DIÁRIO DE BORDO: A qualidade de um medicamento é medida pela sua adequação ao uso, pelas suas especificações e os atributos de segurança e eficácia são fundamentais para minimizar os riscos envolvidos em qualquer produção farmacêutica. As normas BPF foram desenvolvidas para evitar as contaminações, confusões e erros que possam tornar os medicamentos inadequados para o uso. A contaminação inesperada do produto pode causar danos à saúde ou mesmo a morte do paciente. Portanto, a contaminação microbiana é um dos principais riscos na fabricação de produtos farmacêuticos e os processos de desinfecção e esterilização são elementos chaves no seu controle . Em continuação ao artigo de Janeiro 2012 sobre conceitos de desinfecção e esterilização este o complementa discutindo sobre fatores que interferem nestes processos.

Há fatores que alteram a eficácia dos procedimentos de desinfecção e esterilização. A atividade antimicrobiana dos agentes químicos depende de uma variedade de fatores intrínsecos (natureza, estrutura e características dos microorganismos) e de fatores extrínsecos (características químicas e físicas do ambiente circunvizinho). O conhecimento desses fatores é imprescindível para o sucesso da aplicação dos procedimentos de desinfecção e esterilização.

Principais fatores interferentes e determinantes:

1 - Natureza do microrganismo

Os microrganismos variam consideravelmente quanto à susceptibilidade aos agentes desinfetantes químicos em função de sua estrutura e composição. De maneira genérica, a ordem decrescente de resistência apresentada ao agente antimicrobiano compreende: os esporos bacterianos, as células bacterianas, os fungos, as leveduras e os vírus. As células de micobactérias apresentam maior resistência em relação às células bacterianas, devido às características hidrofóbicas da superfície celular. Porém, esta ordem de resistência é variável de acordo com o agente químico escolhido e condições de aplicação.

2 - Natureza da proteína tóxica (príon)

Os príons resistem aos métodos tradicionais de esterilização, incluindo uso de agentes físicos (radiação, calor seco, calor úmido) e agentes químicos (óxido de etileno e formaldeído). Tratamentos em autoclave às temperaturas de 121 °C – 132 °C por 60 minutos, ou 134 °C por 18 minutos resultam em decréscimos de 5 ciclos logarítimicos de príons. A utilização de formaldeído em concentração de 10% por uma hora, reduz o titulo de príons em 30 vezes, sendo um adjuvante interessante no tratamento térmico. Experimentos utilizando temperaturas de 130 °C por 15 minutos, demonstraram inativação de 6 ciclos logarítmicos (cerca de 99,9999%) do tipo “scrapie” príon 263K. No entanto, se uma fração mínima permanece inalterada, esta apresenta excepcional resistência [Weber DJ, 2001].

3 - Nível de contaminação e localização dos contaminantes

A resposta dos microrganismos aos desinfetantes varia em relação a fatores, tais como: pH, temperatura, fase de multiplicação, presença de matéria orgânica e outros agentes químicos. A resistência aos desinfetantes pode ser uma propriedade intrínseca do microrganismo ou pode ser adquirida. Habitualmente, as bactérias Gram-negativas são mais resistentes em relação às bactérias Gram-positivas. Esse fenômeno está relacionado à composição da parede celular, que apresenta uma estrutura mais complexa, oferecendo menor permeabilidade à difusão dos agentes desinfetantes. A atividade antimicrobiana é diretamente proporcional ao número de microrganismos presentes. Quanto maior a carga microbiana, maior o tempo de exposição necessário para destruí-la. Assim, uma limpeza prévia escrupulosa, visando reduzir o número de microorganismos inicialmente presente, é de grande interesse para o sucesso da desinfecção. O acesso a todos os componentes de uma máquina, equipamento, utensílio ou instalação ao agente de limpeza, desinfecção e/ou esterilização é imprescindível, pois garante a conservação do item e previne a sua recontaminação interna através do local menos acessível. Tubulações, conexões e equipamentos compostos de múltiplas peças devem ser desmontados e expostos aos agentes de limpeza para então o serem ao agente desinfetante. A limpeza e desinfecção “in place“ não deve substituir integralmente a separação das múltiplas peças,evitando assim a contaminação de um material complexo por uma simples peça inacessível ao agente de limpeza/desinfecção.

4 – Concentração, tempo de exposição e concentração do agente desinfetante

Via de regra quanto mais concentrado o princípio ativo no desinfetante maior é a eficácia e menor o tempo de exposição necessário para a destruição da mesma carga microbiana. Os compostos de cloro dependem do valor de pH do meio, da natureza química do composto clorado inorgânico ou orgânico, e sobretudo da presença de sujidade na superfície aplicada. Assim também compostos de ácido peracético tem a sua atividade reduzida com o aumento do valor de pH e na presença de material orgânico.

5 - Fatores físicos e químicos

Diversos fatores físicos e químicos influenciam nos processos de desinfecção e esterilização, sendo os mais importantes à temperatura, o pH, a umidade relativa e a dureza da água.

a. Temperatura: os desinfetantes são comumente usados à temperatura ambiente, porém o aumento da temperatura pode favorecer a atividade do agente desinfetante, como por exemplo o formaldeído. Porém, a temperatura de aplicação do agente desinfetante depende da compatibilidade com a natureza do material do componente em questão (peças podem ser deformáveis às temperaturas superiores a 45 °C).

b. Valor de pH: o efeito do pH na ação antimicrobiana depende do desinfetante, dos microorganismos e do item submetido à desinfecção.Geralmente valores de pH menores a 7.0 sensibilizam células vegetativas e favorecem a difusão do agente desinfetante. A atividade dos compostos de cloro depende do valor de pH do meio de aplicação. A atividade do peróxido de hidrogênio independe do valor de pH. Os compostos quaternários de amônio e a clorexidina tornam-se mais efetivos ao valor de pH maiores a 7.0, pois são ativas na forma de cátions.O pH na faixa alcalina aumenta a atividade destes compostos catiônicos, e sinergicamente, provoca aumento do número de grupos carregados negativamente nas proteínas da superfície bacteriana, possibilitando maior número de sítios com os quais o agente desinfetante pode se combinar. A atividade dos fenóis é favorecida em pH ácido, embora possam ser efetivos em pH alcalino, na presença de substâncias solubilizantes. Soluções de glutaraldeído são ativadas em pH entre 7,5 e 8,5, à temperatura ambiente. A dependência da atividade antimicrobiana do desinfetante em relação ao valor de pH diminui à medida que a temperatura do meio atinge 70°C.

c. Dureza da água: os íons bivalentes cálcio e magnésio presentes na água interagem com detergentes e outros compostos orgânicos formando precipitados insolúveis. A eficácia dos compostos quaternários de amônio é marcadamente afetada na presença de água dura.

d. Umidade Relativa: este fator afeta diretamente a atividade de compostos na forma gasosa, como o óxido de etileno, o peróxido de hidrogênio (inativado na presença de água) e o formaldeído.

6 - Matéria Orgânica

Material orgânico interfere na ação dos agentes antimicrobianos, por simples reação ou formação de complexos que reduzem a concentração do agente químico disponível para reagir com os microrganismos. Matérias orgânicas exercem redução acentuada das atividades dos compostos altamente ativos como os liberadores inorgânicos de cloro e do ácido peracético. A limpeza prévia minimiza e previne a inativação da atividade dos agentes desinfetantes, aumenta a permeabilidade e difusividade dos mesmos nos locais de menor penetração e garante o sucesso da desinfecção e/ou esterilização. A limpeza é o estágio mais importante, simples e menos custoso de um procedimento de desinfecção. A limpeza deve preceder aos procedimentos de desinfecção ou de esterilização, pois reduz a carga microbiana pela remoção da sujidade e matéria orgânica presente nos materiais, possibilitando o contato necessário entre o agente antimicrobiano e a superfície considerada. Constitui o início de todos os programas referentes aos cuidados de higiene. Todo processo de descontaminação, para assegurar o nível de segurança máximo esperado, exige que o material, superfície ou área em questão não apresente qualquer tipo de resíduo que dificulte à difusão e acesso ao agente químico ou físico aplicado. Daí advir à necessidade de programas de limpeza prévios dos itens e áreas consideradas. Estudos demonstram que a limpeza manual ou mecânica, com água e detergente e/ou associados a produtos enzimáticos, pode causar a remoção de aproximadamente 105 microorganismos da população inicialmente considerada. Portanto, uma rigorosa limpeza é condição básica para qualquer processo de desinfecção ou esterilização.

Texto acima tem como base o artigo “Desinfecção e Esterilização Química” de Thereza Christina Vessoni Penna do Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.

Sistema da Qualidade de Produtos Farmacêuticos

DIÁRIO DE BORDO: Se buscarmos o conceito de qualidade iremos encontrar vários, pois o termo QUALIDADE é intuitivamente e instintivamente subjetivo onde cada um tem sua própria definição. No uso técnico o termo qualidade pode ter dois significados: são as características de um produto ou serviço capazes de satisfazer necessidades explícitas ou implícitas, mas também reflete o conceito de um produto ou serviço isento de deficiências (ASQ- American Society for Quality).

Historicamente a fabricação em série de medicamentos apresenta antecedentes graves ocorridos em várias partes do mundo, especialmente nos anos de 50 e 60, envolvendo intoxicações, contaminações cruzadas ou microbianas e ausência de estudos famacotécnicos e clínicos suficientemente precisos levando a graves problemas de saúde pública. Em consequência disso a Organização Mundial da Saúde (OMS) passou a disseminar uma guia sobre Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPF) originariamente uma iniciativa da agência reguladora de medicamentos dos EUA a Food and Drug Administration (FDA).

Diferentemente das BPF da FDA as guias da OMS no que diz respeito às BPF incorporaram o conceito de Sistema de Gestão da Qualidade proveniente das normas ISO surgidas na década de 80 cujo princípio básico consiste na melhoria contínua da qualidade para melhorar a produtividade como consequencia. A idéia é: colocando esforços na melhoria dos procedimentos, serviços e produtos isto irá acarratar em menos retrabalhos, atrasos, desvios e reclamações refletindo numa maior produtividade que ao seu turno contribuirá para uma maior competitividade no mercado garantindo assim a continuidade do negócio.

O Brasil vem adotando as guias da OMS no que diz respeito às BPF e, portanto, desde a publicação da primeira norma BPF seguindo os parâmetros mundiais, a RDC134 (2001) passando pela RDC 210 (2003) e finalmente a RDC 017 (2010) o gerenciamento da qualidade é um conceito incorporado às boas práticas tendo como elementos:

- a POLÍTICA DA QUALIDADE que constitui as intenções e direções globais relativa à qualidade, formalmente expressa e autorizada pela alta gestão da empresa através da sua Visão, Missão e Valores;

- o SISTEMA DA QUALIDADE que consiste na infraestrutura (instalações, procedimentos, processos e recursos organizacionais) para a fabricação dos produtos;

- e a GARANTIA DA QUALIDADE que são ações sistemáticas para que o produto satisfaça os requisitos de qualidade dentro do seu ciclo de vida.

O conceito de qualidade dentro da indústria farmacêutica vem mudando com o passar do tempo:

- De 1960 a 1980 a noção de qualidade tinha o foco no produto onde a qualidade deveria ser verificada através de inspeções e análises, iniciou-se a era do CONTROLE DE QUALIDADE. Verificou-se que esta perspectiva levava a seleção entre unidades “boas” que seriam distribuidas e comercializadas e unidades “com defeito” que deveriam ser retrabalhadas ou destruídas gerando assim um déficit na entrega. Isto não afetava a qualidade porém repercutia fortemente nas perdas e consequentemente nos lucros e na continuidade do negócio. Isto deveria ser revisto.

- De1980 a 2000 o foco mudou do produto para o processo e a qualidade agora não deveria ser somente verificada, porém deveria ser fabricada através da qualificação dos equipamentos e instalações e validação do processo de fabricação que asseguraria com grande certeza a produção de unidades dentro das especificações projetadas, iniciou-se a era da GARANTIA DE QUALIDADE. Com o passar do tempo as exigências regulatórias cresceram e perdeu-se a flexibilidade nos processos levando a uma complexidade e enormes esforços na demonstração e sustentação da qualidade em termos técnicos que não refletiam necessariamente nos aspectos clínicos. Isto quer dizer produtos “com defeito”, ou seja, não alcançando as especificações do ponto de vista técnico, porém ainda “bons” do ponto de vista clínico.

- A partir de 2001 muitas discussões vem sendo realizadas em torno desta fragilidade: desenvolvimento de novos produtos e processos de fabricação “muito caros” onde o anseio geral é a aquisição de produtos farmacêuticos cada vez mais seguros, eficazes e acessiveis a todos. Isto levou primeiramente a uma estagnação no segmento farmacêutico no que se refere à inovação, ou seja, baixo investimento em pesquisa de novos produtos e por outro lado a necessidade de um reposicionamento entre o lado regulado e o lado regulador. Atualmente a noção de qualidade de um produto farmacêutico está sendo revista, o foco não está mais no processo e sim no no Sistema de Qualidade aplicado para sustentar integralmente o ciclo de vida de um produto. E estamos vivendo e discutindo a era da QUALIDADE CONCEBIDA com a adoção de novos conceitos tais como QbD (Quality by Design), aplicação de novos ferramentais e instrumentos de verificação dos processos como PAT (Process Analytical Technology) e DS (Design Space- Espaço de Concepção) com aplicação de novos parâmetros estatísticos (DOE – Delineamento de Experimentos) em substituição das rígidas e empíricas especificações.

Nesta ERA DO CONHECIMENTO os conceitos de Garantia de Qualidade, Boas Práticas de de Fabricação e de Controle de Qualidade, elementos fundamentais para a fabricação de medicamentos, estão sendo constantemente revisitados e modificados o que influi diretamente na Gestão e Política da Qualidade de uma organização que se presta a fabricar este bem de consumo .

REFERÊNCIAS

1. Lieberman, H. A., Lachman, L., Schwartz, J.B., Pharmaceutical Dosage Formas. V.1 e V.3

2. Hitchings, W.S., Tuckerman, M.M., Willig, S.H., Good Manufacturing Practices for Pharmaceuticals

3. FDA, 21 CFR part 211 (Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices Regulation) – cGMP

4. FDA, Guidance for Industry, Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP regulations