Limpeza, lavagem, desinfecção, sanitização, higienização e esterilização. CONCEITOS [1]

DIÁRIO DE BORDO: Um dos pilares do cumprimento das Boas Práticas de Fabricação é a diminuição dos riscos inerentes à contaminação cruzada, por partículas e microbiana, portanto um dos requisitos fundamentais para a fabricação de medicamentos é a eliminação das fontes potenciais de contaminação através de atividades sanitização e higiene. Tão importante quanto as atividades de produzir são as atividades de limpeza e desinfecção de instalações e equipamentos assim como as práticas de higiene pessoal. Isto é facilmente demonstrado pelo grande número de procedimentos e instruções escritas sobre limpeza e sanitização nas diversas etapas de fabricação. Entender os procedimentos de descontaminação e seus conceitos é de fundamental importância para assegurar que os produtos sejam produzidos e controlados de acordo com padrões de qualidade apropriados para o uso e requerido pelo registro. A seguir algumas definições importantes na definição do risco de contaminação, para elaboração de procedimentos de limpeza e treinamento de pessoas.

DESCONTAMINAÇÃO: consiste em um conjunto de operações de limpeza, de desinfecção ou /e esterilização de superfícies contaminadas por agentes indesejáveis e potencialmente patogênicos, de maneira a tornar estas superfícies barreiras efetivas que minimizem qualquer tipo de contaminação cruzada. Os procedimentos utilizados para descontaminação são:

LIMPEZA: é o procedimento utilizado para remoção de materiais estranhos como pó, terra, grande número de microorganismos, material inorgânico (substâncias químicas, exemplo: sais) e orgânico (de origem biológica, exemplo: alimentos). Em geral é utilizada a água associada ou não a detergentes, enzimas e auxiliares mecânicos (rodo, esfregão, mop, buchas, panos, etc.) e neste caso a limpeza também é chamada de lavagem. A limpeza é um pré-requisito indispensável que determina além da remoção de resíduos indesejáveis o sucesso da desinfecção e esterilização, pois garante o acesso do agente químico e/ou físico ao microrganismo. Um dos objetivos principais da limpeza é a eliminação da matéria orgânica, pois é nela que os microrganismos se proliferam com maior intensidade.

SANITIZAÇÃO: Também denominada DESINFECÇÃO ou HIGIENIZAÇÃO caracteriza-se por representar um conjunto de operações de natureza física ou/e química com o objetivo de reduzir o nível de contaminação por microrganismos e proteínas tóxicas, em superfícies inanimadas (instalações, equipamentos e utensílios). Os procedimentos de sanitização não asseguram a eliminação total de bactérias na forma de esporos ou de proteínas tóxicas (príons**, endotoxinas bacterianas). Portanto, a sanitização é o processo que visa à eliminação de microorganismos na forma vegetativa, excetuando-se esporos bacterianos ou suas endotoxinas.

ESTERILIZAÇÃO: é o conjunto de operações que objetiva destruir (ou remover) todas as formas possíveis de multiplicação e propagação de:

a. Microorganismos (incluindo esporos bacterianos), com capacidade de desenvolvimento durante os estágios de conservação e de utilização do produto;

b. Príons** e toxinas que causam infecção ou intoxicação se consumidos ou em contacto com regiões estéreis e irrigadas do paciente.

ESTERILIDADE: é a incapacidade de desenvolvimento das formas resistentes ao processo de esterilização, durante a CONSERVAÇÃO* e utilização de um produto. A manutenção do nível de esterilidade conferido a um produto garante o prolongamento da vida útil de prateleira e depende das operações de limpeza, pré-esterilização, de esterilização e pós-esterilização. Os métodos de esterilização permitem assegurar níveis de esterilidade compatíveis às características do produto em questão e de sua utilização. O método escolhido depende da natureza (microbiana, protéica: toxinas, e príons**) e da quantidade do agente a ser destruído, inicialmente presente no item considerado. O calor, a filtração, a radiação, o óxido de etileno, o plasma de peróxido de hidrogênio, o glutaraldeído e formaldeído podem ser citados como agentes esterilizantes.

*CONSERVAÇÃO: Conservar é manter as características do produto durante a vida útil de armazenamento (vida de prateleira) à temperatura indicada no rótulo, assegurando a sua estabilidade e/ou esterilidade adquirida durante sua utilização.

**PRIONS: Os príons são os agentes etiológicos da encefalopatia espongiforme bovina (EEB), zoonose descrita inicialmente nos bovinos e mais recentemente em humanos (variante da doença de Creutzfeldt-Jakob). A EEB é transmitida por produtos cárneos bovinos contaminados com tecidos do sistema nervoso central. Entre os ovinos e caprinos a doença é conhecida por encefalopatia espongiforme transmissível (EET -doença da vaca louca), dentre as quais se destaca o “scrapie” nos ovinos, que é uma doença conhecida desde a metade do século 18, porém incidentes mais recentes tornaram o seu controle nas matérias primas de origem animal um item importante, pois os príons podem ser transmitidos por contaminação cruzada nos produtos. Os príons, que são pequenas partículas infecciosas protéicas, resistem aos procedimentos físicos e químicos de esterilização (desinfecção) normalmente aplicados aos itens críticos, objetivando a destruição de esporos bacterianos. Os príons são capazes de se multiplicar em uma progressão incrível, induzindo as moléculas protéicas normais a alterar sua forma, convertendo-as em moléculas perigosas para o organismo do hospedeiro.

Os conceitos descritos acima têm como base o artigo “Desinfecção e Esterilização Química” de Thereza Christina Vessoni Penna do Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo.

LIDANDO COM O SISTEMA CAPA

DIÁRIO DE BORDO: O conceito de sistema CAPA foi definido pela agência regulatória norte americana FDA na década de 90 para orientar, sistematizar e melhorar os tratamentos ineficazes dados aos desvios e não-conformidades recorrentes. O termo surgiu aplicado primeiramente aos dispositivos médicos como ferramenta para avaliar o sistema de qualidade de correlatos (21 CFR 820, 1996) e mais tarde na guia para inspeção de sistemas de qualidade (QSIT, 1999).  Até hoje se verifica confusão entre correção, ação corretiva e ação preventiva nos tratamentos aos desvios e não-conformidades. Em discussão com meu antigo mestre, o farmacêutico Lauro Moretto, sou partidário de sua idéia de mudar o termo para CAPACA que seria a tratativa das ações corretivas, preventivas e também as contingenciais (ações imediatas para tratar a situação ainda sem se saber as verdadeiras causas do evento) explicitando ainda mais os tipos de ações e melhorando o entendimento do conceito.

CAPA é um conceito de BPF cujo objetivo é a investigação de não-conformidades e desvios para corrigir discrepâncias e prevenir recorrências. As seguintes ocorrências são objeto para o tratamento do processo CAPA:

·         Resultados fora da especificação em lotes submetidos a testes analíticos

·         Resultados fora da especificação em lotes submetidos a estudos de estabilidade de acompanhamento.

·         Resultados fora da especificação em monitoramentos (água, condições climáticas, etc.)

·         Observações de auto-inspeções

·         Apontamentos de auditorias externas

·         Desvios de processos e procedimentos estabelecidos

·         Resultados inesperados durante processo de revalidação

·         Resultados inesperados na revisão periódica do produto (RPP)

·         Reclamações de mercado

Não há necessidade de utilizar um único sistema para tratar todos os eventos não esperados, cada um pode ter um diferente procedimento de tratamento, porém todos os sistemas devem apresentar os elementos CAPA:

·         Descrição da falha, evento, observação, apontamento, etc. considerando as circunstâncias e os fatos relevantes relacionados;

·         Correção imediata da específica situação;

·         Investigação da causa raiz;

·         Avaliação do impacto;

·         Ação corretiva;

·         Ação preventiva;

·         Acompanhamento das  ações;

·         Avaliação da efetividade das ações realizadas.

 CLASSIFICAÇÃO: É recomendado diferenciar cada ocorrência baseando-se no seu impacto potencial. Uma categorização é importante para priorização em termos de urgência, importância e fluxo de comunicação. Geralmente os desvios são classificados em duas  (maior ou menor) ou três categorias (críticos, maiores e menores)

INVESTIGAÇÃO DE CAUSA: os desvios categorizados como críticos e maiores obrigatoriamente requerem uma investigação de causa raiz. O pessoal envolvido deve possuir conhecimento adequado e suficiente informação sobre os fatos, produtos, processos e sistemas. Devem-se ter evidências concretas sobre a causa raiz e, se possível,  suportadas por dados ou fatos.

AVALIAÇÃO DO IMPACTO: Em todo evento não esperado deve ser avaliado impactos negativos sobre a qualidade do produto, outros lotes do mesmo produto, outros produtos, na validação do processo e outros sistemas da qualidade

DOCUMENTAÇÃO: Um formulário que demonstre o fluxo do processo CAPA deve ser desenvolvido. Todo evento com relevância CAPA deve ser registrado e cuidados especiais com registro na documentação envolvida e  de suporte à investigação de causa. Os revisores e aprovadores do relatório devem ser identificados e seus papéis definidos.

COMUNICAÇÃO:  O fluxo de comunicação para os eventos CAPA relevantes devem ser estabelecidos. O Departamento de Garantia de Qualidade deve estar sempre envolvido, porém seu envolvimento pode variar de acordo com a categorização do evento (maior ou menor).

PRAZOS: Prazos razoáveis devem ser estabelecidos para o encerramento do relatório CAPA e implantação das ações. No caso de desvios envolvendo produto e processo, o prazo esperado para encerramento de um relatório de desvio é de 30 dias, entretanto isto irá depender da severidade e da situação. Quando o encerramento de um desvio ultrapassar de 30 dias uma razão deve ser justificada e registrada.

LIBERAÇÃO DE LOTE: Qualquer evento negativo na produção de um determinado lote, correção de falha e investigação de causa raiz deve estar encerrada antes da liberação deste lote para o mercado. Adicionalmente, o lote só poderá ser liberado somente se for comprovado nenhum impacto sobre sua qualidade.  

ACOMPANHAMENTO: um sistema de acompanhamento das ações e responsabilidades de verificação deve ser estabelecido.  Se os prazos das implantações das ações forem relativamente longos, ações temporárias de contenção devem se estabelecidas para evitar recorrência do evento.

AVALIAÇÃO DAS AÇÕES: A eficácia das ações deve ser avaliada de acordo com critérios pré-determinados. A responsabilidade e o prazo para esta verificação devem ser determinados.

TENDÊNCIA: Os eventos CAPA relevantes devem ser regularmente submetidos a um tratamento estatístico em termos de tipo de desvio, departamento, sistema, produto, processo.

Hoje é imprescindível a aplicação do sistema CAPA nos apontamentos das auditorias e cada vez mais exigido das agências regulatórias a aplicação deste conceito nos sistemas BPF.

João de Araújo Prado Neto. 14 de Novembro de 2011.

GESTÃO DO CONHECIMENTO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA (Knowledge Management)

DIÁRIO DE BORDO: A Gestão do Conhecimento (Knowledge Management – KM) é uma disciplina da teoria da administração das organizações que surgiu a partir da década de 90. Sua principal preocupação é a busca da melhoria de desempenho organizacional e financeiro de uma companhia através do controle, acesso e gerenciamento integrado das informações em seus diversos meios. Entende-se por conhecimento a informação interpretada, ou seja, o que cada informação significa e que impactos no meio cada informação pode causar de modo a ser útil para ações e tomadas de decisões. Sabendo como o meio reage às informações, pode-se antever as mudanças e se posicionar de forma a obter vantagens e ser bem sucedido nos objetivos a que se propõe. Em uma definição resumida pode-se dizer que Gestão do Conhecimento é um processo sistemático, articulado e intencional, apoiado na geração, codificação, disseminação e apropriação de conhecimentos, com o propósito de atingir a excelência organizacional.

Entre as diversas vantagens de uma boa gestão de conhecimento, reconhecem-se as seguintes:

• Vantagem competitiva em relação à concorrência

• Redução dos custos e tempo de produção e desenvolvimento de produtos

• Rápida comercialização de novos produtos

• Aumento do valor das ações

• Maximização do capital intelectual/ativos intelectuais

• Melhoria dos processos internos e maior fluidez nas operações

• Processos de tomada de decisões mais eficientes e melhores resultados

• Melhoria na coordenação de esforços entre unidades de negócios

• Melhoria da prestação de serviços (agilidade), da qualidade dos produtos e da qualidade do serviço cliente

Criado em 1990 com o objetivo de aperfeiçoar a eficência no desenvolvimento e processo de registro de medicamentos, o ICH (Conferencia Internacional sobre Harmonização dos Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos) que reúne as autoridades reguladoras e indústria farmacêutica da Europa, Japão e EUA vem aplicando um conjunto de diretrizes e padrões harmonizados e novos conceitos como “Quality by Design”, “Design Space”, “Risk Management”, “Critical Quality Attributes”, “Product Life Cicle Management” e dentre estes o “Knowledge Management” especificamente.

O conceito de gestão do conhecimento para o produto farmacêutico aparece na guia ICH-Q10 -Sistema Farmacêutico da Qualidade - que propõe a utilização deste modelo em conjunto com as BPFs de cada país ao longo do seu ciclo de vida com o objetivo de atingir a sua realização, estabelecer e manter um estado de controle e promover a melhoria continua garantindo a sua qualidade, segurança e eficácia. A aplicação da gestão do conhecimento juntamente com o gerenciamento do risco da qualidade seriam as ferramentas facilitadoras para a implementação bem sucedida do modelo proposto.

A idéia é que o conhecimento do produto e do processo deve ser administrado a partir do desenvolvimento do produto, durante a sua vida comercial até a sua descontinuação e consiste em adquirir, analisar, armazenar e compartilhar de uma forma sistematizada as informações relacionadas ao produto, processo de fabricação e componentes tendo-se como fontes a documentação de domínio público, documentação interna, estudos de desenvolvimento farmacêutico, atividades de transferência de tecnologia, estudos de validação do processo, experiência de fabricação, aplicação de inovação e melhoria contínua aliada às atividades de gerenciamento de alterações (Controle de Mudanças).

Durante o desenvolvimento, a produção e comercialização de um produto farmacêutico são gerados e armazenados muitos dados, porém estas informações somente farão sentido ao serem transformadas em conhecimento, ou seja quando estas forem compreendidas pelo estudo e interpretação transformado-se num aprendizado. Porém, não adianta somente gerar dados e armazená-los em algum meio se não for utilizá-lo ou ainda se as informações não forem corretamente selecionadas e analisadas. Portanto o objetivo do gerenciamento do conhecimento é reter os fatos e dados ocorridos, compreendê-los, selecioná-los E COLOCÁ-LOS À DISPOSIÇÃO DAS PESSOAS PARA SERVIR DE BASE PARA AS TOMADAS DE DECISÕES.

• Não adianta escrever um procedimento padrão de limpeza se este não estiver baseado numa validação...

• Não adianta validar um processo se este não estiver amparado por equipamentos e instrumentos calibrados e qualificados...

• Não adianta desenvolver um produto com uma fórmula que não poderá ser reproduzida em escala industrial...

• Não adianta comercializar um produto baseado na validação de alguns lotes se não se monitorar sua estabilidade e não fazer um bom controle de mudanças...

• Não adianta ter uma instrução de produção se esta não for seguida por operadores treinados...

• Não adianta registrar desvios ou reclamações do mercado se não interpretá-los, investigá-los e propor melhorias...

• Não adianta desenvolver um método analítico sem um plano de amostragem estatístico confiável...

E por aí vai...Não é dificil verificar nas empresas os dados e as informações pouco aproveitados por se encontrarem retidos num indivíduo ou departamento ou numa base de dados pouco acessada. Isto significa que o conhecimento está dentro da organização, porém distribuídos em ilhas de conhecimentos especificos. Informações de registro do produto, dados analíticos, controles de processo, investigações de desvios, monitoramento, pesquisas de mercado podem estar perdidos, porém recuperáveis, caso sejam reconectados e reintegrados para gerar uma base forte para as decisões estratégicas. Ou pior, o conhecimento pode estar perdido irrecuperavelmente, caso as pessoas que o detinham não estiverem mais na organização.

Não deixar o conhecimento da organização virar um monte de papel transformando-se num estorvo burocrático sem sentido, porém preservar informações úteis que possam melhorar o desempenho dos produtos e dos processos. Este é o caminho.

João de Araújo Prado Neto, 13 de Novembro de 2011.

FERRAMENTAS DE GESTÃO DA QUALIDADE: QFD, A VOZ DO PROCESSO.

DIÁRIO DE BORDO: As organizações vivem num ambiente cada vez mais competitivo. Diferenciar-se e alcançar um desempenho superior é a regra para a sobrevivência. Neste cenário a base para a sustentação do negócio constitui-se em eliminar desperdícios, adotar tecnologias de ponta, desenvolver novos produtos, obter e reter pessoas comprometidas e buscar a melhoria contínua dos processos de produção. Para conseguir uma gestão eficaz dos seus recursos uma companhia deve investir em metodologias de análise dos seus processos (isto se traduz em investir, contratar e manter pessoas para gerenciar tais metodologias). Tais ferramentas ajudam a diminuir ou eliminar a incidência de erro, defeitos e falhas num processo através da redução da sua variabilidade. Na aplicação dessas metodologias um passo fundamental é conhecer o seu produto e ter o domínio de sua execução, ou seja, compreender a “Voz do Cliente” e traduzi-la na “Voz do Processo”. Uma metodologia recomendada é o QFD (Quality Function Deployment).

QFD é a conversão dos requisitos do consumidor em características de qualidade do produto e o desenvolvimento da qualidade de projeto para o produto acabado através de desdobramentos sistemáticos das relações entre os requisitos do consumidor e as características do produto. Esses desdobramentos iniciam-se com cada mecanismo e se estendem para cada componente ou processo. A qualidade global do produto será formada através desta rede de relações.As relações podem ser descritas como se segue:

Extração: a extração é o processo de criar uma tabela a partir de outra, ou seja, de utilizar os elementos de uma tabela como referência para se obter os elementos de outra tabela. Uma matriz de QFD é sempre constituída do cruzamento de duas matrizes. Por exemplo, a casa da qualidade, a mais famosa matriz de QFD, é composta do cruzamento da tabela dos requisitos dos clientes com a tabela das características de qualidade.

Relação: a relação é o processo de identificar a intensidade do relacionamento entre os dados das duas tabelas que compõem a matriz.

Conversão: existem dois tipos de conversão. O primeiro significa a transformação ou modificação dos dados originais coletados em pesquisas de mercado para dados “trabalhados” e analisados que podem ser usados como requisitos dos clientes. É, portanto, um processo qualitativo. O segundo se refere ao processo de transferir a importância relativa (peso) dos dados de uma tabela da matriz para os dados da outra tabela, em função da intensidade das relações existentes entre eles. É, portanto, um processo quantitativo.

O QFD se fundamenta sobre quatro princípios: subdivisão e unificação; pluralização e visibilidade; totalização e parcelamento; e desdobramento. Estes princípios estão descritos abaixo:

Princípio da Subdivisão e Unificação: A subdivisão se refere aos desdobramentos dos objetos de análise da metodologia  qualidade e trabalho, buscando um nível de detalhamento cada vez maior. A unificação se refere à necessidade de reunir as idéias detalhadas encontradas em grupos hierarquizados.

Princípio da Pluralização e Visibilidade: A pluralização diz respeito à diversidade de pontos de vista que sempre permeiam as atividades do QFD. Convém lembrar que um dos pontos fortes dessa metodologia é a análise das questões considerando as perspectivas das “diversas partes interessadas”  as áreas funcionais da empresa e os clientes. A visibilidade, por sua vez, está presente através da utilização de métodos visuais (matrizes e tabelas) para explicitar todas as relações entre as diversas variáveis que envolvem o desenvolvimento do produto.

Princípio da Totalização e do Parcelamento: É esse princípio que faz a equipe ter simultaneamente a visão do todo e do específico durante todo o trabalho do desenvolvimento do produto, buscando entender como cada parte influência o todo e é por ele influenciada. Em todo trabalho de QFD, é necessário ter a visão do todo, sem, entretanto, perder de vista as partes mais importantes, pois há limites de recursos e tempo  o conceito da priorização. Uma vez identificadas as partes importantes, passa-se a ampliá-las de forma a conhecer profundamente seus detalhes, e assim sucessivamente. Entretanto, é bom lembrar que a soma das partes ótimas não constitui necessariamente um todo ótimo, portanto, é importante, quando possível, ponderar entre o ótimo do todo e o ótimo das partes.

Princípio do Desdobramento: Desdobrar significa assegurar a qualidade do produto através da qualidade dos subsistemas; assegurar a qualidade dos subsistemas através da qualidade das partes; assegurar a qualidade das partes através da qualidade dos elementos dos processos de fabricação. Benefícios da Aplicação do QFD: • Foco no consumidor; • Considera a concorrência; • Registro das informações; • Interpretações convergentes das especificações; • Redução do tempo de lançamento e reparos após o lançamento; • Seu formato visual ajuda a dar foco para a discussão do time de projeto, organizando a discussão; • Aumenta o comprometimento dos membros da equipe com as decisões tomadas; • Os membros da equipe desenvolvem uma compreensão comum sobre as decisões, suas razões e implicações.

PROCURE SABER MAIS E VOCE ENCONTRARÁ UMA APLICAÇÃO INTERESSANTE PARA ESTA FERRAMENTA. Fonte: Texto baseado na Dissertação de Mestrado de Manoel Otelino na EESC –USP.

REPROCESSO, RETRABALHO, RECUPERAÇÃO. Na fabricação de insumo farmacêutico qual a diferença? (2)

DIÁRIO DE BORDO: Diferentemente quando aplicados aos produtos farmacêuticos os termos reprocesso, retrabalho, reprocessamento e recuperação, apresentam definições específicas e distintas quando se trata de insumos farmacêuticos ativos, ou seja, na fabricação dos ingredientes ativos e intermediários.

Um insumo farmacêutico ativo (IFA), fármaco ou farmoquímico constitui-se numa substância química conhecida utilizada como princípio ativo de um produto farmacêutico para uso humano e veterinário. De estrutura química definida e dotada de propriedade farmacológica este produto químico-farmacêutico interage com uma parte do organismo para alterar um processo fisiológico ou bioquímico existente, diminuindo ou aumentando a função de um órgão, tecido ou célula.

A Portaria 15 de 04 de Abril de 1995 que instituiu uma guia de BPF para as indústrias farmoquímicas trouxe as seguintes definições para os termos recuperação e reprocessamento:

RECUPERAÇÃO: adição de total ou parte de partidas ou lotes anteriores, de qualidade comprovada, em outra partida ou lote, em um estágio definido de produção.

REPROCESSAMENTO: reprocesso de todo ou parte de um lote, de um produto de qualidade inaceitável, a partir de um estágio definido de fabricação de forma que se torne aceitável por uma ou mais operações adicionais.

A RDC 249 de 13 de setembro de 2005 que revogou esta Portaria trouxe as seguintes definições para recuperação, reprocessamento e retrabalho:
RECUPERAÇÃO: Adição de total ou frações de lotes anteriores, de qualidade comprovada, em outro lote, em um estágio definido de fabricação.

REPROCESSAMENTO: Repetição de uma ou mais operações unitárias que já fazem parte do processo de fabricação estabelecido em um lote não conforme de produto intermediário ou insumo farmacêutico. As continuações de etapas após o controle de processo são consideradas parte do processo normal e não reprocessamento.

RETRABALHO: Ato de submeter um produto intermediário ou um insumo farmacêutico, que não está conforme aos padrões ou às especificações, a uma ou mais etapas de processamento, que são diferentes do processo de fabricação estabelecido, para atingir a qualidade aceitável.

Enquanto o termo recuperação é tratado de forma igual nas duas normativas, já o termo reprocessamento não. Na Portaria 15/1995 não há distinção entre uma repetição de etapa e uma etapa diferente adicional para tornar um produto aceitável (ou pelo menos não deixa claro). A RDC249 define de forma explicita que reprocesso é uma repetição de uma etapa e retrabalho é a adição de uma etapa diferente no processo. A diferença básica entre as duas definições é que nesta última é considerado o conceito de validação. Reprocesso consiste em reintroduzir o material não conforme em uma etapa existente e validada enquanto retrabalho é submeter o material a um processo não padronizado o que requere uma validação concorrente.

Segundo a normativa ICH Q7A de Agosto de 2001 reprocesso é submeter novamente um produto intermediário ou um IFA não conforme a uma etapa anterior, repetindo uma etapa, por exemplo, de cristalização ou outra etapa física ou química (destilação, filtração, cromatografia, moagem) já estabelecida no processo de manufatura. Um passo do processo submetido após a um teste de controle o qual demonstrou que o passo anterior estava incompleto é considerada uma etapa normal e não como um se fosse um reprocesso. Porém, submeter um produto intermediário ou um IFA não conforme a uma etapa diferente, por exemplo, recristalização com uma solvente diferente, a fim de obter um material dentro dos padrões aceitáveis, é considerado um retrabalho.

Reprocesso através da repetição de uma reação química: Devido à possibilidade de formação de subprodutos desconhecidos e/ou indesejáveis, reprocessar um IFA ou intermediário repetindo uma reação química por meio de adição de mais reagentes ou solventes no material em processamento deve ser precedido de uma cuidadosa avaliação para garantir que a qualidade produto final não será afetada. Procedimentos escritos devem ser estabelecidos especificando as condições e limitações para repetir uma reação química e quais os testes adicionais devem ser aplicados ao material reprocessado para demonstrar que a qualidade desejada foi atingida. Estes testes devem incluir verificações de pureza, limites de impurezas, estabilidade e atributos físicos.

Reprocesso através de procedimentos físicos: Produtos intermediários e IFAs que ocasionalmente apresentam fora de especificação de cor, pureza, impurezas, tamanho de partículas, etc. podem ser reprocessados repetindo a etapa de cristalização ou outras manipulações físicas (dissolução, filtração, moagem e mistura) que fazem parte de um procedimento estabelecido. Se este procedimentos tornam-se necessários mais do que ocasionalmente uma investigação deve ser conduzida e documentada para determinar uma adequação do processo original. Por exemplo, caso uma investigação revela que uma grande parte dos lotes necessitam de recristalização é razoável incorporar a recristalização como parte normal do processo. Por outro lado, uma ou mais recristalizações provenientes do solvente final podem ser justificadas, porém contínuos reprocessos de lotes até ficarem dentro da especificação indicam um problema frente ao processo original. Um registro específico deve ser gerado para documentar as etapas de reprocesso e os subseqüentes manuseios e incorporá-lo ao registro de lote original.

Retrabalho de IFAs e produtos intermediários: Retrabalhar lotes utilizando etapas diferentes do processo validado deve envolver extensivas avaliações e documentação a fim de demonstrar que o material retrabalhado é equivalente ao produzido através do processo original. Operações de retrabalho devem ser submetidas a uma avaliação apropriada para demonstrar que cada retrabalho não afetou adversamente a qualidade e a pureza do material. Onde a metodologia analítica rotineira estiver inadequada para caracterizar o lote retrabalhado, devem ser utilizados métodos alternativos.

Controle de contaminantes químicos, biológicos e físicos: procedimentos escritos devem ser implementados para prevenir tais contaminações, incluindo contaminação cruzada. Produção segregada que inclui instalações e equipamentos de ar condicionado devem ser empregados onde ambas as condições existirem: exposição de contaminantes oferece perigo à saúde humana ou animal (ex.: penicilinas, cefalosporinas, citotóxicos, toxinas e agentes infecciosos); e quando não existe um método efetivo de limpeza para remoção dos resíduos de contaminantes das instalações, utilidades e equipamentos que tragam a níveis exposição recomendados e avaliação toxicológica que não leve risco ao consumidor. Se existir uma razoável possibilidade de que um material tenha sido exposto a uma contaminação cruzada, a substancia deve ser testada para verificar a presença do contaminante potencial. IFAs e produtos intermediários que excederem ao limites estabelecidos para cada contaminante não deve ser utilizado na manufatura de produtos farmacêuticos.

CONDUTAS EM AUDITORIAS

DIÁRIO DE BORDO: Auditorias para avaliação de sistemas aplicados à qualidade tornaram-se uma necessidade para as Boas Práticas dentro das indústrias das ciências da vida que são altamente reguladas. Muitas companhias desenvolveram procedimentos e códigos de conduta para auditores, porém não existe um consenso para o comportamento básico de um auditor. Os condutores de auditorias podem facilmente causar impactos às pessoas (e a eles mesmos), aos seus respectivos empregos e às suas respectivas reputações no mercado. Portanto, os auditores devem levar bastante a sério o que fazem e como fazem.

Um auditor, em seu exercício, representa um grupo, sua equipe de trabalho, e uma companhia. Um auditor é visto como os olhos e os ouvidos da organização que representa e toda a palavra que profere e movimento que faz refletem na empresa e nas pessoas o qual interage. Então, o que deve ser levado em consideração numa preparação, condução e acompanhamento de uma auditoria? Os seguintes elementos abaixo, se colocados em prática, normalmente deixam impressões positivas nos auditados em relação aos auditores e a empresa que representam:

Esteja preparado – Aprenda o quanto puder de antemão sobre a empresa que será auditada. Isto pode ser feito:

1. Lendo sobre a empresa no seu website;
2. Conversando com pessoas que conhecem a empresa;
3. Pesquisando na Internet se existe algo de interesse sobre a empresa (por exemplo: prêmios de qualidade ganhos, situação no mercado, ações legais, warning letters...), e;
4. Revendo auditorias anteriores se aplicáveis e disponíveis.

Permaneça focado – Desenvolva uma agenda que centralize a(s) razão(s) da auditoria (qualificação de fornecedor, investigação de desvio, acompanhamento de auditoria anterior...). A agenda é o primeiro documento que o auditado verá, e formará a opinião sobre o auditor. Portanto, é melhor ter uma agenda detalhada e específica no que se refere ao plano da auditoria. Isto:

1. Demonstra a compreensão que o auditor tem sobre o que a empresa auditada representa para a empresa do auditor;
2. Indica que não existe uma agenda oculta por parte do auditor, e
3. Estabelece as expectativas do auditor para com os preparativos da auditoria por parte do auditado.

Seja Oportuno – Se possível envie a agenda de auditoria com duas semanas de antecedência. Com a agenda em mãos o auditado:
1. Reúne informação correta e completa para a auditoria;
2. Identifica e escala as pessoas apropriadas para responder as informações solicitadas durante a auditoria, e
3. Pode prever o tempo exato para fornecer a informação durante a auditoria.

Vista-se apropriadamente – Embora muitas companhias apresentam um código mais casual com relação à vestimenta o auditor deve sempre usar terno e gravata em sinal de respeito e profissionalismo mesmo nos dias de hoje onde os ambientes de trabalho tornaram-se menos formais.

Evite surpresas – O número de pessoas que participarão como auditorias devem ser comunicadas ao auditado com a maior antecedência possível. Mesmo no caso em que o número de pessoas mudarem no último momento, é responsabilidade de quem conduz a auditoria avisar o auditado. Qualquer coisa menos que isso é visto como não profissional.

Seja sensível – Reconheça o fato que auditorias são estressantes e competem com a rotina de trabalho dos auditados. Portanto, esteja consciente desta disponibilidade limitada dos auditados e prepare previamente as questões que irá fazer para minimizar o tempo das entrevistas e seja flexível para mudar a ordem dos assuntos e dos locais a serem visitados.

Seja compreensível – questões complexas, sobreposição de vários temas e visões diferentes podem levar a mal-entendidos e problemas de comunicação entre os auditados e os auditores, portanto é de bom alvitre dividir as responsabilidades de prováveis divergências.

Seja justo – Geralmente a entidade auditada sempre leva a culpa, mesmo que a falha não seja inteiramente dela. Levando em consideração todos os lados e ouvindo todas as partes envolvidas, o auditor posiciona-se melhor para identificar a causa raiz do problema e conseqüentemente pode ajudar a empresa que representa a resolver ou atenuar as questões, não importando de quem é a culpa.

Conheça o que faz – Conheça as regras, os regulamentos, as normas das atividades que esteja auditando e como são aplicadas operacionalmente, sabendo reconhecer uma conformidade ou não.
Mantenha a mente aberta – No caso de se deparar com uma abordagem diferente do convencional ou das suas expectativas, isto não significa que esteja diante de uma não-conformidade. Diante disso deve determinar se a medida a dotada pelo auditado pode ou não resultar em problemas em potencial na integridade dos dados.

Seja educado e discreto – Este ponto é essencial e, portanto, o uso da linguagem correta torna-se parte crítica na condução de uma auditoria. Não se intrometer em discussões internas da entidade auditada, não proferir acusações ou revidar argumentações e apresentar falta de paciência. Em vez disso, incluir o seu ponto de vista e uma explicação, juntamente com o posicionamento do auditado, no relatório de auditoria e deixar para a empresa que representa como será operacionalizada a questão.

Não abuse da autoridade – O auditor é encarado como uma autoridade, principalmente quando representa uma autoridade regulatória, e este “poder” não deve ser mal utilizado. O mau entendimento de um auditor pode levar a uma penalidade indevida ao auditado e isto deve ser evitado.

Esteja aberto – Apontamentos e observações verificadas numa auditoria devem ser discutidos com o auditado no decorrer da auditoria. Não deixar para a reunião de encerramento, ou pior ainda, mencionar apenas no relatório que o auditado tenha que responder.

Mantenha a transparência – Manter a transparência por toda a auditoria abre oportunidades para ser apresentada documentação adicional, prestar esclarecimentos e recolher evidências complementares antes do final da auditoria. Evita a sensação do auditado se sentir enganado e dá uma idéia muito melhor sobre o que se está auditando.

Seja sensato – Ao contrário do que se pode parecer, observações mínimas ou nenhuma observação apontada, não reflete necessariamente falta de competência do auditor. Portanto, não tenha receio de sair de uma auditoria “sem resultados” onde não houve apontamentos a serem feitos. Além disso, deve haver uma clara diferença entre as recomendações (que refletem as expectativas e preferências do ponto de vista do auditor e ações por parte do auditado não são obrigatórias) e as observações que apontam desvios das normas e apresentam impacto potencial na qualidade do produto ou do(s) processo(s).

Baseie-se nos fatos – Ao escrever observações, forneça fatos e detalhes suficientes para fundamentar suas conclusões. Fique longe das ambigüidades e generalizações ao descrever um apontamento, pois é frustrante para o auditado receber declarações que tornam a questão parecer pior do que realmente é.

Seja empático e rápido – Assim como você espera que o auditado colabore para com a condução da auditoria no seu decorrer, e que este responda as ações corretivas no máximo dentro de trinta dias a partir da entrega do relatório, o auditado espera seu pronto “feedback” em relação aos resultados e apontamentos. Portanto, o relatório da auditoria deve ser enviado em tempo hábil e o status da auditoria deve ser anunciado já na reunião de encerramento, pois a celebração ou continuidade de contratos dependem muitas vezes dos resultados da auditoria.

Moral da estória: O auditor tem uma grande responsabilidade nas mãos. O maior reconhecimento que um auditor pode obter é escutar o auditado dizer: - Você foi justo apesar dos apontamentos das não-conformidades. Com este desfecho, todos ganham.

Texto baseado no artigo “GxP Audit Techniques & Etiquette” de Emma Barsky e Len Grunbaum, disponível em http://carl1anderson.wordpress.com/2011/05/29/gxp-audit-techniques-etiquette/ , consultado em 25.06.2011.

REPROCESSO, RETRABALHO, REPROCESSAMENTO, RECUPERAÇÃO. Na fabricação de produto farmacêutico qual a diferença? (1)

DIÁRIO DE BORDO: Existe certa confusão no que se refere à definição dos termos reprocesso, retrabalho, reprocessamento e recuperação quando se trata de produtos farmacêuticos. Um primeiro entendimento é a aplicação destes termos quando se trata de um farmoquímico e quando se trata de uma especialidade farmacêutica. Outro entendimento é a situação em que se aplicam cada termo: trata-se de uma etapa de transformação química ou física, ou apenas uma manipulação mecânica? Trata-se de uma repetição de uma etapa ou adição de uma etapa diferente? Ou trata-se de um passo que envolve um lote de forma parcial ou integral? Ou ainda trata-se de uma inclusão de parte de um lote em outro lote?

Uma especialidade farmacêutica constitui-se num sistema de agregação de substâncias (mistura, solubilização, suspensão...) cujos componentes apresentam quantidades e funções definidas para a conservação, administração desse sistema e liberação do ingrediente ativo no organismo com a finalidade de provocar um efeito farmacológico. Na fabricação de especialidades farmacêuticas não se prevê processos químicos que levam à alteração molecular.

Historicamente as normas de BPF brasileiras, Resolução RDC nº 134 de 13 de julho de 2001, Resolução RDC 210 de 04 de agosto de 2003 e Resolução RDC 17 de 16 de abril de 2010 trouxeram esta definição para o termo Recuperação:

“Incorporação total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produção”.

As três normativas apresentam definições idênticas para o termo recuperação. A definição de recuperação de lote nas três normativas refere-se ao procedimento de incorporação de lotes ou parte destes que se apresentam dentro das especificações a um lote que está sendo manipulado em uma etapa definida do processo em andamento. Não se prevê recuperação de lotes que não atingiram a qualidade prevista.

Existe também uma definição diferente aplicada na Resolução - RE nº 899, de 29 de maio de 2003 que diz respeito a uma guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos para o termo Recuperação:

“Eficiência de extração de um método analítico, expressa como a porcentagem da quantidade conhecida de um analito, obtida da comparação dos resultados analíticos de amostras branco acrescidas de padrão e submetidas ao processo de extração, com os resultados analíticas de soluções padrão não extraídas.”

A Resolução RDC nº 134 de 13 de julho de 2001 e a Resolução RDC 210 de 04 de agosto de 2003 trouxeram estas definições para o termo Reprocessamento:

“A manipulação de todo ou de parte de um lote produzido com desvio de qualidade, a partir de uma etapa definida de produção por uma ou mais operações adicionais, para que sua qualidade possa ser aceita.” [RDC134]

“Retrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parâmetros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produção, de forma que sua qualidade possa tornar-se aceitável através de uma ou mais operações adicionais. O reprocessamento deve ser previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados.” [RDC210]

A RDC 17 de 16 de abril de 2010 traz a seguinte definição para Reprocesso:

“Repetição de uma ou mais etapas que já fazem parte do processo de fabricação estabelecido em um lote que não atende as especificações.”

É importante notar que na RDC210/2003 o termo Retrabalho é aplicado como sinônimo de Reprocessamento. As duas primeiras normativas apresentam definições semelhantes para o termo reprocessamento. Porém enquanto nas primeiras RDCs o termo denota uma etapa definida de produção, ou seja, qualquer uma pertencente ou não ao mesmo processo, na definição da RDC17/2010 o termo reprocesso é a repetição de etapas que pertencem ao mesmo processo. Portanto, a definição de reprocessamento nas normativas revogadas é diferente da definição de reprocesso da atual RDC 17/2010.

Portanto, segundo estas normativas BPF, na produção de uma especialidade farmacêutica, reprocesso é a repetição de uma ou mais etapas de um determinado processo para corrigir um lote de produto que não atingiu a qualidade requerida. E o termo retrabalho (que é igual a reprocessamento) é a adição de operações que normalmente não fazem parte de um determinado processo para correção de um lote de produto com a qualidade inadequada.

Finalmente, é importante entender a definição e aplicação de cada termo discutido acima, porém o que mais importa é que a qualidade do produto farmacêutico seja construída durante sua fase de concepção e que dentro do seu processo de fabricação cada atributo critico do processo seja identificado e seu respectivo controle seja realizado de forma a evidenciar a qualidade do produto a cada etapa de sua produção, ou seja, fazer certo da primeira vez para não ter que utilizar os termos discutidos acima, nos registros e relatórios de qualidade como justificativa de liberação de um produto farmacêutico.