NOVAS TENDÊNCIAS APLICADAS AO PROCESSO DE VALIDAÇÃO PARA PRODUTOS FARMACÊUTICOS.

DIÁRIO DE BORDO: Um efetivo processo de validação contribui de maneira significativa para assegurar a qualidade do produto farmacêutico. O principio básico da garantia da qualidade de um produto farmacêutico é que este deve ser produzido de modo adequado ao uso pretendido. Tal princípio incorpora os seguintes pré-requisitos:
• A qualidade, a segurança e a eficácia devem ser planejadas e construídas logo na concepção do produto.
• A qualidade não é adequadamente garantida somente através de inspeções durante o processo e no produto final ou através de testes analíticos.
• Cada etapa do processo de manufatura deve ser controlada no intuito de assegurar que o produto acabado preencha todos os atributos de qualidade incluindo as especificações.

Uma nova tendência de abordagem das atividades de validação é incorporá-las aos conceitos de gerenciamento de risco e de sistemas de qualidade em todos os estágios do ciclo de vida do produto (concepção/ desenvolvimento, produção e descontinuação). Antes que um lote produzido seja comercialmente distribuído para o consumo, o fabricante do produto farmacêutico deve obter um alto grau de segurança no seu processo de manufatura. O ciclo produtivo de cada lote deve reproduzir consistentemente os atributos de identidade, robustez, qualidade, pureza e potência. Esta consistência deve ser obtida através do tratamento eficaz e efetivo das informações, dados e resultados dos lotes de bancada, piloto e de escala comercial. Um programa de validação bem sucedido depende das informações e conhecimentos obtidos do processo para o estabelecimento do controle sobre as fontes, a detecção e o nível da variação visualizando seu impacto nos atributos do produto e mensurando o risco que essa variação representa para o processo e para o produto.
Após o estabelecimento e confirmação do controle sobre o processo este “estado de controle” deve ser mantido sempre que haja mudanças nos materiais, equipamentos, condições de produção, pessoal e nos procedimentos. Para tanto um programa de monitoramento que identifique problemas ou oportunidades de melhoria do processo deve ser implementado.

REQUISITOS REGULATÓRIOS DA AGÊNCIA FDA
Normas da Food and Drug Administration (FDA) que descrevem as Boas Práticas de Fabricação (cGMP) para produtos farmacêuticos nos Estados Unidos estão contidas no Código Federal de Regulamentos (CFR parte 210 e 211). O embasamento para o processo de validação pode ser visto

Na seção 351 do decreto 21 do US Code sobre Drogas e correlatos adulterados:
“O produto farmacêutico...deve ser considerado adulterado...se...os métodos, utilidades ou controles utilizados na manufatura, processo, embalagem ou guarda não estiverem de acordo ou não operarem ou não forem administrados em conformidade com as BPFs...”

No parágrafo 211.100(a) do CFR que declara:
“Devem estar previstos procedimentos escritos para a produção e controle do processo que garantam a identidade, robustez, qualidade e pureza dos produtos farmacêuticos...”

No parágrafo 211.110(a) do CFR:
“Amostragem e análise dos materiais e produtos em processo são necessárias para monitorar a sua saída e validar o desempenho dos processos que podem causar variabilidade nas suas características...”

No parágrafo 211.110(b) do CFR:
“As especificações de processo devem ser consistentes com as especificações do produto final”
“As especificações de processo devem ser derivadas da média aceitável para o processo e a variação estimada através da aplicação de procedimentos estatísticos onde for requerido”

ESTÁGIO DE CONCEPÇÃO/DESENVOLVIMENTO
Esta é a atividade que define o processo de manufatura dos produtos para comercialização refletidos no plano mestre de produção e nos registros de controle. O objetivo desta etapa é viabilizar um processo que entregue produtos dentro dos atributos de qualidade de maneira consistente. Um processo eficiente depende do conhecimento e compreensão obtidos e registrados nesta fase. A documentação gerada deve servir de base para as decisões sobre revisão e melhoria no processo e na opção de mudança e refinamento dos seus controles.

ESTÁGIO DE QUALIFICAÇÃO
Durante este estágio o processo concebido é avaliado para determinar se é capaz de reproduzir os produtos para a comercialização. Dois são os elementos chaves desta etapa:
a) O projeto das instalações e a qualificação dos equipamentos e utilidades
b) E a qualificação de desempenho (performance) do processo.
Os produtos manufaturados nesta etapa podem ser distribuídos, porém somente com e se o encerramento desta fase demonstrar que esta foi bem sucedida.

VERIFICAÇÃO CONTÍNUA DO PROCESSO
O objetivo deste estágio é garantir de forma contínua que o processo permanece dentro do “estado de controle” (= estado validado) durante o período de produção para o comércio. Um sistema ou sistemas de detecção de ocorrências não planejadas dentro do processo é essencial para o cumprimento desta meta. Aderência aos requisitos de BPF, especificamente, na coleta e avaliação das informações e dados provenientes do processo, de forma a permitir a detecção de variações indesejáveis é fundamental esta manutenção do estado de controle. Avaliando o processo desta maneira identificam-se problemas e determinam-se ações para corrigir, antecipar ou prevenir que o processo volte ou não saia do estado de controle. Os dados coletados devem incluir tendências relevantes da qualidade dos materiais ou componentes do processo, materiais de partida (matérias-primas e materiais de embalagem) e produtos acabados. A variação deve ser periodicamente avaliada, monitorada e ajustada. A variação pode ser detectada através da avaliação de defeitos reclamados, constatações fora de especificação, relatórios de desvios de processo, variações de rendimento, documentação de lote, registros de matérias primas e notificações de eventos adversos. Os dados obtidos durante esta fase podem sugerir pontos de melhoria ou otimizações do processo por alterações de alguns aspectos do processo ou do produto. Uma alteração deve ser bem justificada, planejada, implementada e documentada.

TIPOS DE VALIDAÇÃO
Existem duas abordagens básicas para a validação:
a) Uma baseada em evidências obtidas por meio de testes (validação concorrente e prospectiva)
b) E uma baseada na análise de dados históricos (validação retrospectiva)

O tipo de validação a ser aplicada rotineiramente deve ser a validação prospectiva, raramente a validação concorrente deve ser utilizada (manufatura de produtos com demanda limitada – medicamentos órfãos, medicamentos veterinários ou medicamentos de ciclo de vida curto – radiofármacos). A validação retrospectiva está em desuso e não é recomendada.

Uma regra a ser seguida é: a distribuição comercial de produtos processados sob validação deve ser decidida após o protocolo de qualificação de desempenho do processo ser totalmente executado e os dados plenamente avaliados. No caso de se utilizar validação concorrente um racional justificável deve ser descrito no protocolo da validação. E um sistema de alerta deve ser implantado para os lotes distribuídos, como por exemplo, queixas de clientes e notificações de defeitos devem ser rapidamente avaliadas para a determinação de causa raiz e se o processo deve ser melhorado e modificado. É recomendado que os lotes envolvidos em uma validação concorrente devam ser incluídos no programa de estabilidade de acompanhamento.



João de Araújo Prado Neto. 22.03.2011
Texto baseado no FDA, (CDER, CBER, CVM) “guidance for industry process validation: general principles and practices”, January 2011