DIÁRIO DE BORDO: A qualidade dos produtos farmacêuticos atualmente é controlada por um sistema baseado em ensaios e testes aplicados às matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, semi-acabados e terminados. A qualidade das matérias-primas incluindo princípios ativos e excipientes são monitorados através de ensaios analíticos. Se estes materiais apresentam-se dentro das especificações aprovadas pelo fabricante e órgãos reguladores ou outros padrões (farmacopéias, por exemplo) podem ser utilizados na fabricação de medicamentos. Aceitar a especificação como única certeza de garantir a qualidade leva a rigorosos controles do processo. Mudanças no processo de manufatura não são recomendados e, muitas vezes, requerem notificações à agência reguladora.
Dentro do corrente paradigma de qualidade de um produto farmacêutico (QbT) a especificação é rígida porque é utilizada para garantir a consistência dos processos produtivos. Todos os lotes de produtos farmacêuticos terminados são testados e devem cumprir com as especificações aprovadas, caso contrário, são rejeitados. As análises da causa raiz por falha no cumprimento das especificações geralmente são pouco compreendidas e os fabricantes podem perder alguns lotes até as reais causas de falha ser compreendidas e solucionadas. Ou então a agencia reguladora pode aceitar notificações de revisão dos critérios de aceitação (por exemplo, aprova estender a faixa da especificação) para a liberação dos lotes impedidos de comercialização. Tais especificações rigorosas podem resultar em recolhimentos de produto e falta de medicamentos no mercado.
Esta combinação de etapas fixas (e inflexíveis) de manufatura e um plano extenso de ensaios é o que garante a qualidade dentro deste sistema tradicional. Caracterização limitada da variabilidade, compreensão inadequada de identificação e quantificação de parâmetros críticos do processo e muita precaução da parte reguladora levam a especificações extremamente rígidas e inflexíveis que proíbem a liberação de produtos que podem apresentar um desempenho clínico aceitável. Recursos significativos são desperdiçados debatendo-se problemas relacionados à aceitação da variação, necessidade de testes adicionais de controle, e estabelecimento de critérios de aceitação. Freqüentemente estas discussões concentram-se nos limites de aceitação ou aspectos estatísticos.
Em resumo, a qualidade e o desempenho do produto, na atual estrutura de controle e segurança (QbT), é atingida predominantemente por restrição da flexibilidade no processo de manufatura e ensaios analíticos no produto acabado. O sistema regulatório atual dá pouca ou nenhuma ênfase a um efetivo e eficiente processo de manufatura que assegure a qualidade do produto. Como resultado, as complexidades de uma transferência de escala (scale-up) não são levadas em consideração e as especificações do produto são freqüentemente derivadas utilizando-se dados de um ou mais lotes (que geralmente não são de escala produtiva) e uma compreensão mais sistêmica não tem um papel significativo no processo. Finalmente um opressivo requisito regulatório impõe notificações para a execução de mudanças mínimas e incrementais nos processos e controles inibindo assim melhorias contínuas e estratégias para implantação da garantia da qualidade em tempo real.
Por outro lado, a qualidade baseada no projeto (QbD) apresenta-se com uma abordagem pró-ativa, sistemática, científica, com base em análise de risco do desenvolvimento farmacêutico. Começa com objetivos pré-definidos e com destaque nas concepções do produto, do processo e do controle. Isto significa planejar e desenvolver formulações e processos de manufatura que garantam os objetivos pré-definidos da qualidade do produto através da identificação das características críticas de qualidade do ponto de vista do paciente, traduzindo-se em atributos que o produto deve apresentar independentemente das variações dos parâmetros críticos do processo. Para fazer isto as relações entre as variáveis da formulação e do processo produtivo (incluindo os atributos dos insumos ativos e dos excipientes, assim como os parâmetros do processo) e as características do produto são estabelecidas e as fontes de variação identificadas. O conhecimento assim adquirido é utilizado para implementar um robusto e flexível processo de manufatura que pode se ajustar e produzir um produto consistente repetidamente. Os elementos QbD incluem as seguintes etapas:
•Definir o perfil de qualidade do produto;
•Planejar e desenvolver o produto e o processo de manufatura;
•Identificar os atributos de qualidade, parâmetros do processo e fontes de variação;
•Controlar o processo de produção para atingir a qualidade definida de modo consistente.
No modelo QbD, a qualidade do medicamento é assegurada pelo entendimento e controle das variáveis de formulação e de manufatura. Os ensaios analíticos aplicados ao produto terminado apenas confirmam a sua qualidade. No modelo QbT a especificação é freqüentemente fixada pela observação de dados de um pequeno número de lotes que fixam os critérios de aceitação para os futuros lotes a serem produzidos. No modelo QbD a consistência vem do planejamento e controle do processo produtivo e da especificação do medicamento.
As especificações de teor e dissolução geralmente são as características mais importantes dos medicamentos que garantem a sua efetividade. Interessante notar que a faixa de limites de teor é menor na abordagem QbD comparada à QbT. Normalmente no modelo tradicional o limite é fixado em 90-110% com exceção de alguns fármacos que por razões clínicas os limites são mais estreitos (95-105%). Os limites de teor não são rotineiramente fixados utilizando-se dados de lotes produzidos. É flagrante perceber um fabricante que rotineiramente produz um medicamento com um limite entre 98 e 100% ter uma expectativa de encontrar o limite de teor entre 90 e 110%.
As especificações de impurezas são outras características do medicamento que devem garantir sua segurança. No modelo QbD, o critério de aceitação de uma impureza deve ser baseada na segurança biológica determinada por estudos clínicos embora deva ser também determinada pelos estudo de toxicidade.
É importante perceber que a especificação existe para o produto farmacêutico tanto no modelo QbT como no QbD. Porém o papel da especificação em um e outro modelo é completamente diferente. No modelo QbT, cada lote dever ser testado contra uma especificação para assegurar sua qualidade e consistência de manufatura. No modelo QbD, lotes não necessitam realmente ser testado contra as especificações uma vez que os controles durante o processo provêem suficientes evidências para que os lotes atinjam a especificação ao serem submetidos aos testes analíticos permitindo a liberação em tempo real dos lotes produzidos. Adicionalmente, a especificação no modelo QbD é somente utilizada para confirmar a qualidade do produto e não de servir como base de demonstração da consistência da produção e dos controles aplicados.
Texto escrito por João de Araújo Prado Neto com base no artigo:
“Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control” – Lawrence X. Yu – Pharmaceutical Research, vol. 25, nº 4, April 2008.
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