Guia de Validação de Limpeza para IFAs.

DIÁRIO DE BORDO: O Comitê de Fabricantes de Ingredientes Ativos (APIC) publicou em maio de 2014 uma nova guia relacionada à validação de limpeza: “Guidance on aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants”. Este documento descreve detalhadamente tópicos relacionados aos cálculos dos limites de exposição diário permitidos, assim como critérios de aceitação de pior caso.Descreve, com exemplos, a forma de calcular diferentes limites de resíduos através da utilização de swab ou água de enxágue. Sua abordagem se assemelha às guias do FDA e demonstra situações aplicadas à rotina das indústrias, de forma a tornar fácil o seu entendimento . Para acessar o documento clique aqui

Apresentações sobre Quality by Design

DIÁRIO DE BORDO: A agência FDA tem dado muita ênfase ultimamente ao que traduzimos pelo termo "Qualidade por Concepção" (Quality by Design)  uma abordagem sistemática para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos que se inicia com objetivos pré-definidos destacando-se o entendimento da finalidade/função do produto e seu processo de fabricação/controle com base em dados científicos e gerenciamento do risco sanitário. A referida agência regulatória bem como os fabricantes de produtos  farmacêuticos reconhecem que o aumento de testes não melhora a qualidade do produto e que a qualidade deve ser incorporada ao produto durante seu desenvolvimento e fabricação. Fazer isso requer a compreensão de como as variáveis ​​de formulação e de processo de fabricação influenciam na qualidade do produto. Para melhor compreensão do assunto, abaixo apresentamos alguns links de materiais disponíveis na WEB (créditos à http://www.drugregulations.org/). (Clique no título para ir para a apresentação)

1. Quality By Design - Introduction for Beginners.
2. QbD : Quality Target Product Profile & Critical Quality Attributes
3. QbD :Risk Assessment : Linking Material Attributes & Process Parameters to Drug Product CQA's
4. Quality by Design : Design Space.
5. Quality by Design : Control Strategy
6. Quality by Design : Design of Experiments
7. QbD : Agency Expectations

ÁRVORE DAS CAUSAS DE ERRO HUMANO

DIÁRIO DE BORDO: Um das causas mais comuns de investigação de desvios é a chamada "Falha Operacional" em que o motivo da não conformidade se dá por algum erro cometido pelo operador de uma atividade dentro da operação. Não definir corretamente o "O QUÊ?" e logo passar a procurar o "POR QUÊ?", torna o processo investigativo superficial e acaba-se nomeando como causa principal do desvio o "QUEM?" e como ação corretiva o retreinamento do sujeito. Isto não resolve e o sistema fica sujeito a recorrências. Na verdade a ocorrência de erro humano advém, na maioria das vezes, da falta de gerenciamento, de falha na supervisão ou de fragilidade do sistema de qualidade implantado. Abaixo apresentamos uma ferramenta para verificar as causas de erro humano da forma sistematizada. 

ATO INADEQUADO DE UM TRABALHADOR

PRIMEIRO PASSO:

-Há regras para a função?

- Em geral os trabalhadores conhecem as regras?

- As regras são revistas periodicamente?

- A informação escrita (regra, planta, mapa) corresponde à realidade?

- Entendeu-se certo uma ordem transmitida?

- A informação foi passada de forma completa?

RESPOSTA: Se todas as respostas forem SIM vá para o segundo passo. Se alguma resposta das perguntas acima for NÃO a causa mais provável é:

ERRO HUMANO POR FALHA DE INFORMAÇÃO

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: Alguém sabia algo que o executante não ficou sabendo? Se a resposta for SIM se confirma a causa acima. Caso a resposta for NÃO vá para o segundo passo.

SEGUNDO PASSO:

- A pessoa tem a habilidade necessária para a função que exercita?

RESPOSTA: Se a resposta for SIM vá para o terceiro passo. Se a resposta da pergunta acima for NÃO à causa mais provável é:

ERRO HUMANO POR FALTA DE CAPACIDADE

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: Alguém melhor preparado teria tido a atitude adequada? Se a resposta for SIM se confirma a causa acima. Caso a resposta for NÃO vá para o terceiro passo.

TERCEIRO PASSO:

- Houve algum fator que tenha contribuído para tirar ou reduzir o grau de aptidão física ou mental para o trabalho? (ex. stress, tensão, doença, ruído alto, calor, vibração, alcoolismo)

RESPOSTA: Se a resposta for NÃO vá para o quarto passo. Se a resposta da pergunta acima for SIM à causa mais provável é:

ERRO POR FALTA DE APTIDÃO FÍSICO-MENTAL

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: Havia suspeita prévia que o indivíduo possivelmente não estivesse em condições adequadas? (ou precipitada pelo ambiente?) Se a resposta for SIM se confirma a causa acima. Caso a resposta for NÃO vá para o quarto passo.

QUARTO PASSO:

- A pessoa tentou ganhar tempo?

- Baseou seu comportamento no exemplo dos superiores? Ou na tolerância da supervisão?

- A pessoa tentou fazer a coisa certa, em benefício da empresa, porém utilizando caminhos que não deveria?

- A pessoa vem adotando práticas erradas, contrariando conhecimentos básicos  e dos treinamentos recebidos?

- Ou contrariando as práticas ou regras da empresa?

- A pessoa foi negligente? Ou imprudente?

RESPOSTA: Se todas as respostas forem NÃO vá para o quinto passo. Se alguma resposta das perguntas acima for SIM à causa mais provável é:

ERRO HUMANO POR MOTIVAÇÃO INCORRETA

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: Quando se sabendo observado, o indivíduo desenvolve a tarefa corretamente? Se a resposta for SIM se confirma a causa acima. Caso a resposta for NÃO vá para o quinto passo.

QUINTO PASSO:

A condição de trabalho contém situações de dificuldades práticas para a maioria das pessoas?

RESPOSTA: Se a resposta for NÃO vá para o sexto passo. Se a resposta da pergunta acima for SIM à causa mais provável é:

ERRO HUMANO POR CONDIÇÃO ERGONÔMICA DESFAVORÁVEL

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: Se melhorar alguma coisa na área ou na condição de trabalho, a chance do ato inadequado fica muito reduzida? Se a resposta for SIM se confirma a causa acima. Caso a resposta for NÃO vá para o sexto e último passo.

SEXTO PASSO:

O trabalhador que cometeu a falha:

- Conhece bem a tarefa e os riscos?

- Normalmente toma cuidados para evitar os riscos?

- Esqueceu-se de cumprir algum passo, em tarefa rotineira?

RESPOSTA: Se alguma das respostas for NÃO reveja os passos anteriores. Se alguma resposta das perguntas acima for SIM à causa mais provável é:

ERRO HUMANO POR DESLIZE

Para confirmação dessa causa faça a seguinte pergunta: É difícil para o próprio indivíduo e para o nível gerencial explicar as razões daquela falha? Se a resposta for SIM se confirma a causa acima.

Os 05 primeiros erros denotam falha de gerenciamento.

Só o último é passível de demissão do trabalhador.

FERRAMENTAS DE GESTÃO DA QUALIDADE: Metodologia Seis Sigma

DIÁRIO DE BORDO: Hoje em dia o ambiente as empresas farmacêuticas tornou-se além de muito competitivo, dinâmico e complexo. Diferenciar-se dos demais e alcançar um desempenho superior é uma questão de sobrevivência. Diante disso, eliminar desperdícios, adotar tecnologias avançadas, desenvolver novos produtos, envolver os colaboradores e buscar melhoria contínua dos processos tornaram-se a tônica para a sustentação dos negócios farmacêuticos. Neste cenário, o esforço deve ser concentrado na gestão eficaz dos recursos e praticar ações que possibilitem a análise dos processos em busca de melhoria no desempenho. A metodologia seis sigma é uma ferramenta de gestão da qualidade que se concentra na diminuição ou eliminação de erros e falhas dentro de um processo visando a redução da variabilidade e pode ser aplicada na maioria dos setores da empresa.

O que determina o sucesso do negócio é determinado principalmente pela satisfação dos clientes o qual é sustentado pelo tripé qualidade, preço e serviços. Tais requisitos são dependentes da capabilidade do processo, ou seja, o quanto o processo responde diante das variações que conduzem ao aumento de defeitos, falhas, custos e tempos de ciclo de produção. Portanto a chave do sucesso consiste no controle da variação. Para se controlar a variação é necessário conhecer o processo e assim controla-lo. A metodologia Seis Sigma quando bem empregada proporciona os seguintes benefícios:

1.       Geração de um sucesso sustentado, pois desenvolve habilidades e cultura suficiente para revitalizar a empresa;

2.       Fixação de metas de desempenho levando a empresa no caminho da melhoria contínua;

3.       Colocar foco no cliente buscando compreender a importância do valor para o consumidor;

4.       Aprimoramento das melhorias garantido pelo uso de ferramentas utilizadas na estrutura do método;

5.       Promoção de aprendizagem com meio do compartilhamento de ideias inovadoras;

6.       Execução de mudanças estratégicas através da melhor compreensão dos processos e procedimentos da empresa.  

O sucesso da metodologia Seis Sigma depende dos seguintes pontos-chave (focos):

1.       Foco no cliente;

2.       Gerenciamento dirigido por dados e fatos;

3.       Foco em processo;

4.       Gestão proativa (foco na prevenção);

5.       Colaboração e compartilhamento;

6.       Busca da perfeição e tolerância ao fracasso.

Existem dois conceitos fundamentais dentro da metodologia Seis Sigma, são eles:

1.       Controles Críticos para a Qualidade: são os requisitos de desempenho definidos pelo cliente para um produto ou serviço que pode ser um atributo ou um processo. Tais requisitos devem ter como características ser mensurável e possuir especificação com tolerância permissível.

2.       O segundo conceito é a metodologia do processo de melhoria conhecida como DMAIC,  que significa Definir, Medir, Analisar, Melhorar e Controlar. Na prática o método DMAIC aborda as seguintes definições e questionamentos:

a.       DEFINIÇÃO. Que processo interno se pretende melhorar? A resposta deve ser específica e mensurável;

b.      MEDIÇÃO. Qual o estado atual do processo e quais as potenciais fontes de variação?  A resposta dever se apoiar em ferramentas estatísticas confiáveis

c.       ANÁLISE. Quais são as poucas fontes de variações mais importantes do processo? Trata-se de um problema estatístico, a resposta deve ser procurar restringir e chegar às causas fundamentais de variação do processo;

d.      MELHORIA. Quais mudanças são necessárias no processo para melhorar a capabilidade? Trata-se de uma solução estatística e devem ocorrer melhorias nos requisitos críticos de qualidade.

e.      CONTROLE. Como controlar os pontos vitais para manter a capabilidade do processo? Trata-se de uma solução prática e deve evidenciar a ocorrência de melhorias sustentáveis.

Na prática os fatores que determinam o sucesso ou ou fracasso dos programas Seis Sigmas são: comprometimento da empresa, treinamento específico, sistema de execução e controle de projetos; envolvimentos dos fornecedores, envolvimento dos clientes, incorporação de boas práticas nas rotinas de trabalho, argumentação baseada em dados, patrocínio da liderança e a mentorização permanente.

Texto baseado no artigo “A importância do método seis sigma na gestão da qualidade analisada sob uma abordagem teórica”. João Marcos Andrietta e Paulo Augusto Cauchick Miguel. Universidade Metodista de Piracicaba. In Revista de Ciência & Tecnologia v. 11 nº 20 pp 91-98.

Quimiometria aplicada à indústria farmacêutica

DIÁRIO DE BORDO: Recentemente a associação de ferramentas quimiométricas com técnicas instrumentais (espectroscopia NIR, UV/Vis, Vis/NIR, GC, HPLC, fluorescência de Raio-X, DSC) vem sendo empregadas no desenvolvimento de métodos analíticos para controle de qualidade, qualificação de matéria prima e controle de processos. No Brasil, o seu avanço ainda é tímido, e as principais áreas que empregam estes métodos são as Indústrias de Alimentos, Papel e Celulose, Petróleo, e mais recentemente, a Indústria Farmacêutica, mas o seu potencial se estende a todas as áreas da Química. Os principais métodos quimiométricos são: reconhecimento de padrões (também conhecidos como métodos de classificação), calibração multivariada e planejamento e otimização de experimentos. 

Quimiometria é o campo da química que utiliza ferramentas estatísticas e matemáticas para o planejamento e otimização das condições experimentais, e para a extração de informação química relevante de dados químicos multivariados. A diferença entre dados univariados e multivariados é que nos primeiros, a análise dos resultados é feita pela observação do comportamento de uma única variável de cada vez, por exemplo, a concentração de uma espécie de interesse ou uma propriedade físico-química (densidade, viscosidade, ponto de fusão, ponto de ebulição). Nos dados multivariados, é possível analisar mais de uma variável simultaneamente, e assim identificar a correlação entre elas. Este tipo de análise permite um entendimento mais completo e sistematizado dos resultados analíticos.

A Quimiometria desenvolveu-se a partir da década de 60 quando os métodos instrumentais computadorizados para a análise química passaram a gerar grandes quantidades de dados. Antes disso, as decisões baseavam-se numa pequena quantidade de dados que, na maioria das vezes eram obtidos de forma lenta e dispendiosa. Com a grande quantidade de dados obtidos de maneira rápida e despendendo menor esforço foi possível analisar todos esses dados e extrair maior quantidade de informações relevantes. A quimiometria pode ser considerada uma das áreas mais recentes da química analítica, e desde o seu surgimento até os dias atuais foram desenvolvidos muitos métodos que têm tornado possível o processamento e interpretação de dados que antes não poderiam ser analisadas.

Na Indústria Química em geral e em particular na Farmacêutica, a associação de ferramentas quimiométricas com técnicas instrumentais, principalmente as espectrométricas e cromatográficas, vem sendo empregada no desenvolvimento de métodos analíticos para controle de qualidade, qualificação de matéria prima e controle de processos.

Com a disseminação da quimiometria foram desenvolvidas novas ferramentas para tratamento de dados encontrando aplicações distintas conforme o objetivo do estudo, como por exemplo, o planejamento de experimentos, a otimização de processos, a classificação de dados e as determinações quantitativas usando a calibração multivariada.

texto baseado no artigo Uilização da Quimiometria dos autores Fabiana A. L. Ribeiro, Fernando D. Barboza,Márcia C. Breitkreitz e José A. Martins.

Aplicação do Controle Estatístico de Processo (CEP) na Indústria Farmacêutica

Diário de bordo: O controle estatístico de processo (CEP) consiste na aplicação de gráficos estatísticos para verificação da qualidade da fabricação detectando desvios de parâmetros representativos do processo com a finalidade de reduzir a quantidade de produtos fora de especificações e com isso os custos da produção. Embora não pareça, a utilização do CEP na indústria farmacêutica ainda é incipiente, pois a abordagem do controle durante o processo prevalente em muitas empresas tem como base a mera comparação dos resultados com metas arbitrárias levando-se em conta a especificação do produto. Este procedimento, embora indique onde o processo se encontra, não é capaz de demonstrar como o processo chegou lá, não revelando qualquer compreensão de como o processo funciona, ignorando a variação dentro do processo e tratando cada flutuação apenas como uma sinalização de correção não agindo sobre a verdadeira causa. O CEP apresenta-se como uma ferramenta que incorpora o conceito de Boas Práticas de Fabricação (BPF) e, por permitirem a investigação dos pontos críticos de controle, fornece informações indispensáveis para a validação de processos, diagnosticando possíveis não conformidades em todas as etapas do processo, além de sinalizar as possíveis fontes de desvios de qualidade possibilitando correções e interações com o processo.

AS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO (BPF)

As BPF nas indústrias farmacêuticas que possui como base garantir a qualidade do produto farmacêutico tendo-se em vista o risco sanitário através de monitoramentos específicos em todas as etapas da produção, também incorporam os conceitos de otimização de processos, redução de perdas e gestão ambiental. Para haver esta sincronização entre estes conceitos, cada vez mais, as atividades de controle do processo devem interagir com as demais operações, controles de fabricação e aplicações de gerenciamento.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) adota a garantia de qualidade para o

Medicamento, que consiste no acompanhamento de todo o processo desde a aquisição de uma matéria-prima farmacêutica pelo fabricante até sua transformação em um produto acabado à disposição do consumidor.  Para tanto publicou uma série de regulamentações a todas as etapas da cadeia do medicamento e executa ações de fiscalização para avaliar a qualidade dos processos produtivos de fabricação, das condições de armazenagem, transporte e consumo desses produtos.

Avaliando este cenário, cuja intenção é a busca por melhoria da qualidade, os fabricantes devem concentrar seus esforços em melhoramentos contínuos, ou seja, implementando dispositivos que permitam reconhecer problemas, priorizar ações corretivas, implementá-las e manter uma atitude  proativa com relação aos procedimentos operacionais padronizados.

A utilização de métodos estatísticos não garante a solução de todos os problemas de um processo, porém é uma maneira racional, lógica e organizada de determinar onde eles existem, sua extensão e a forma de solucioná-los. Esses métodos podem ajudar na obtenção de sistemas que assegurem uma melhoria contínua da qualidade e da produtividade ao mesmo tempo.

O CONTROLE ESTATÍSTICO DO PROCESSO (CEP)

O CEP consiste em um conjunto de ferramentas de monitoramento on-line da qualidade. Através destas ferramentas obtém-se uma visão detalhada do comportamento do processo, identificando variações e possibilitando seu controle ao longo do tempo. Isto se dá por meio de continua coleta de dados, análise e bloqueio de prováveis causas especiais, responsáveis por instabilidades no processo avaliado. O principal objetivo do CEP é o melhoramento dos processos produtivos conferindo-lhes menor variabilidade e proporcionando-lhes melhores níveis de qualidade nos resultados da produção.

A estratégia na aplicação do CEP é: se se conhece um determinado processo pode-se prever toda a sua ocorrência, ou seja, se um processo ocorre sob condições conhecidas e estas são cuidadosamente mantidas, este processo estará sujeito apenas aos efeitos de causas comuns os quais definem a posição e a dispersão deste processo. Estatisticamente falando isto representa uma Distribuição Normal. Desta maneira, agir no processo significa evitar defeitos independentemente de onde eles possam manifestar-se. Este é o principio do CEP: agir sobre o processo e não no produto utilizando da estatística como instrumento para organizar, tratar e analisar as informações do processo. Assim o CEP opera preventivamente utilizando-se de uma base objetiva de análise e atuando de forma abrangente não se limitando a casos específicos, mas na produção como um todo e finalmente permitindo uma adequada avaliação da qualidade.

O CEP assim disposto constitui-se numa ferramenta útil tanto na melhoria como na validação dos processos farmacêuticos podendo ser aplicado ao processo como um todo ou em suas etapas. O CEP permite demonstrar estatisticamente que os processos podem ser compreendidos e assim identificar e corrigir as causas das não conformidades que possam apresentar. A identificação e correção trazem maior conhecimento e controle sobre os pontos críticos do processo de fabricação. É importante assinalar que o CEP por si só não determina a validação de um processo e que o estudo isolado de um único parâmetro demonstrado no controle estatístico do processo (tais como: desintegração, dureza, friabilidade, dissolução, peso médio, etc.) não pode ser considerado uma validação.

Assim sendo o CEP apresenta-se como uma ferramenta de aplicação simples, capaz de permitir maior compreensão do processo, possibilitando ações rápidas de controle pelo pessoal de operação, rica nos resultados que podem apresentar sobre o comportamento do processo e apta a ser aplicada a vários processos farmacêuticos.  Por ser uma ferramenta que oferece todos estes recursos o CEP não deve prestar-se a ser um mero indicador de não conformidades. O profundo conhecimento do processo que o CEP proporciona pode apontar  de forma precisa quais os pontos críticos e onde as melhorias dever ser realizadas tornando a produção robusta e um procedimento seguro.

Embora o CEP apresente todo este potencial para a gestão dos processos, a sua utilização só surtirá efeito com a consolidação da cultura do pensamento estatístico em todos os níveis da empresa. Atualmente a indústria farmacêutica abre-se para novas tecnologias, flexibilização de práticas regulatórias, utilização de técnicas de modelagem e simulação de processos, utilização de métodos quimiométricos nos seus processos e assumindo novas práticas de gerenciamento. Todas estas tendências serão bem sucedidas se somente se as empresas tiverem como base o CEP como ferramenta em sua prática rotineira.

Texto baseado no artigo “Aplicação do controle estatístico de processo na indústria farmacêutica” de Lima, A.A.N.; Lima, J.R.; Silva, J.L.; Alencar, J.R.B.; Soares-Sobrinho, J.L.; Lima, L.G.; Rolim-Neto, P.J. Publicado na Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, v. 27, n.3, p.177-187, 2006.

GURUS DA QUALIDADE: KAORU ISHIKAWA

DIÁRIO DE BORDO: A abordagem de lshikawa nasceu a partir da compilação de diversos aspectos do trabalho de vários especialistas como Deming, Juran e Shewart, acrescentando a estes aspectos uma grande preocupação com a participação do elemento humano e trazendo para o controle da qualidade uma visão humanística. Sua filosofia é voltada para a obtenção da qualidade total (qualidade, custo, entrega, moral e segurança) com a participação de todas as pessoas da organização da alta gerência aos operários do chão de fábrica. A filosofia de Ishikawa resume-se nos seguintes pontos:

1.A qualidade começa e termina com a educação.

2.O primeiro passo na qualidade é conhecer as especificações do cliente. 

3.O estado ideal do Controle de Qualidade é quando a inspeção não é mais necessária. 

4.Remova a causa fundamental e não os sintomas. 

5.Controle de Qualidade é responsabilidade de todos os trabalhadores e de todas as 

divisões. 

6.Não confunda os meios com os objetivos. 

7.Coloque a qualidade em primeiro lugar e estabeleça suas perspectivas de longo prazo. 

8.O marketing é a entrada e a saída da qualidade. 

9.A alta gerência não deve mostrar reações negativas quando os fatos forem apresentados 

pelos subordinados. 

10.Noventa e cinco por cento dos problemas na companhia podem ser resolvidos pelas sete 

ferramentas do Controle de Qualidade. 

11.Dados sem a informação da sua dispersão são dados falsos - por exemplo, estabelecer a 

média sem fornecer o desvio padrão.

Outra importante contribuição de Ishikawa foi a proposição da aplicação das sete ferramentas da qualidade: 

1.Diagrama de Pareto

2.Diagrama de causa e efeito

3.Histograma

4.Folhas de verificação

5.Gráficos de dispersão

6.Fluxograma

7.Cartas de Controle.

João de Araújo Prado Neto, Fevereiro de 2014.