DIÁRIO DE BORDO: Ao participar do workshop sobre excipientes em meados de Agosto de 2010 promovido pelo Sindusfarma, a pergunta crucial era: levando-se em consideração que não existem regras específicas de BPF para os excipientes utilizados nos produtos farmacêuticos e que as indústrias farmacêuticas consomem apenas uma parcela das várias aplicações dos excipientes e muitas vezes não há interesse dos fabricantes de excipientes em atender todas as exigências do setor industrial farmacêutico no que se refere ao controle de mudanças, de quem é a responsabilidade pela qualidade dos excipientes colocados nas formulações farmacêuticas? Resposta: Conforme o item 2.7 do ICH Q10 é o fabricante do produto farmacêutico que responde pelo produto final e pelos excipientes que coloca em seu produto.
Embora consideradas substâncias inertes dentro de uma fórmula farmacêutica, os excipientes possuem um papel importante no desempenho dos medicamentos atuando como elementos que irão dar características ao corpo do sistema medicamentoso. A substância considerada excipiente pode não interagir no organismo provocando o efeito farmacológico, mas pode interagir com o fármaco, com outros excipientes, com a embalagem, e provocar eventos não esperados no processo de fabricação e durante a armazenagem. Portanto exercem papel importante na qualidade do medicamento e, caso não haja o devido controle, podem levar à má qualidade do produto farmacêutico comprometendo a eficácia de ação do princípio ativo.
Dentro dos principais problemas potenciais em produtos farmacêuticos causados por excipientes, podemos citar:
Biodisponibilidade do fármaco – O tamanho, a porosidade das partículas ou o formato dos cristais do excipiente podem interferir na liberação do fármaco afetando assim a sua biodisponibilidade
Produtos de degradação – Submetidos às etapas do processo e armazenamento, os excipientes inadequados podem reagir com os insumos ativos e os materiais de embalagem produzindo produtos de degradação que podem interferir na estabilidade do produto e levar a efeitos tóxicos nos pacientes.
Impurezas – Provenientes dos processos de síntese ou de solventes residuais, as impurezas podem também interferir na estabilidade e na toxicidade do produto.
Falhas e desvios de qualidade do produto – os excipientes com especificações incorretas, com contaminantes e com impurezas podem afetar as especificações do produto final (dureza, friabilidade, desintegração, granulação, solubilidade, turvação, viscosidade, etc.) ou provocar interferências na sua estabilidade (cor, cristalização, coagulação, precipitação, etc.)
Perfil de dissolução do produto – a formulação de sólidos orais pode ser afetada pelo tamanho e formas das partículas do excipiente levando a alteração da aglutinação e compactação do comprimido resultando na modificação do perfil de dissolução do insumo ativo.
Portanto, no desenvolvimento do produto farmacêutico, além do estabelecimento do insumo farmacêutico ativo e a definição das etapas do processo, a determinação da qualidade dos excipientes é de fundamental importância para a definição da qualidade do produto final. No levantamento dos parâmetros relevantes que influenciem diretamente os atributos de qualidade do produto (atributos críticos da qualidade - ACQs) os excipientes também devem ser controlados dentro de critérios predeterminados. Um rigoroso estudo de pré-formulação e o estabelecimento adequado e o controle das especificações dos excipientes levam a prevenção de problemas futuros eliminando-se possíveis interações e reações de excipientes com insumos ativos e embalagens e redução de problemas de qualidade do produto farmacêutico. Isto contribui para a realização de estudos de estabilidade com alta probabilidade de sucesso e conseqüente economia de tempo e recursos.
Para garantir o desempenho do produto farmacêutico, portanto, não basta tomar como base somente os resultados analíticos em conformidade com as monografias farmacopeicas. É necessário garantir o fornecimento do excipiente com a qualidade constante no desenvolvimento do produto. Para tanto é preciso estabelecer um processo de qualificação do fornecedor verificando se este apresenta um sistema de qualidade apto ao suprimento do excipiente na quantidade e qualidade pretendida pelo cliente.
Ao contrário dos insumos ativos, os excipientes apresentam um grande número de aplicações nas indústrias e a parcela utilizada pela indústria farmacêutica, muitas vezes é irrisória comparada às demais. Isto gera grande dificuldade no desenvolvimento de diretrizes de Boas Práticas de Fabricação para excipientes. Além disso, a cadeia de fornecimento dos excipientes é muito complexa onde, geralmente o fornecedor do excipiente para a indústria farmacêutica não é o fabricante original e sim um distribuidor que nesta categoria se enquadram empresas envolvidas com o comércio, distribuição, (re) processamento, (re) embalagem, transporte e armazenamento, expedição e intermediação desses produtos.
Para vencer estes desafios, o fabricante do produto farmacêutico deve implementar um amplo programa de qualificação que abranja:
• Emissão e recebimento de Certificado de Análise do fornecedor
• Questionário pré-auditoria preenchido pelo fornecedor
• Contrato de compra
• Auditoria no fabricante/distribuidor
• Identificação original do fabricante nos volumes
• Inspeção no recebimento
• Análise laboratorial
Face ao exposto, os avanços tecnológicos dentro da manufatura de medicamentos e constantes revisões das normas técnicas pressionam para o estabelecimento de requisitos de qualidade mais rígidos para os excipientes que clamam pela evolução das BPFs neste segmento e o trabalho ainda está sendo construído, abrindo oportunidades e desafios para os que militam nesta área do setor regulado.
João de Araújo Prado Neto 26.08.2010 texto baseado nos guias IPC – Excipientes Boas Práticas de Fabricação e Boas Práticas de Distribuição, traduzidos pelo Sindusfarma, 2009.
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