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quarta-feira, 7 de setembro de 2011

REPROCESSO, RETRABALHO, RECUPERAÇÃO. Na fabricação de insumo farmacêutico qual a diferença? (2)


DIÁRIO DE BORDO: Diferentemente quando aplicados aos produtos farmacêuticos os termos reprocesso, retrabalho, reprocessamento e recuperação, apresentam definições específicas e distintas quando se trata de insumos farmacêuticos ativos, ou seja, na fabricação dos ingredientes ativos e intermediários.

Um insumo farmacêutico ativo (IFA), fármaco ou farmoquímico constitui-se numa substância química conhecida utilizada como princípio ativo de um produto farmacêutico para uso humano e veterinário. De estrutura química definida e dotada de propriedade farmacológica este produto químico-farmacêutico interage com uma parte do organismo para alterar um processo fisiológico ou bioquímico existente, diminuindo ou aumentando a função de um órgão, tecido ou célula.

A Portaria 15 de 04 de Abril de 1995 que instituiu uma guia de BPF para as indústrias farmoquímicas trouxe as seguintes definições para os termos recuperação e reprocessamento:

RECUPERAÇÃO: adição de total ou parte de partidas ou lotes anteriores, de qualidade comprovada, em outra partida ou lote, em um estágio definido de produção.

REPROCESSAMENTO: reprocesso de todo ou parte de um lote, de um produto de qualidade inaceitável, a partir de um estágio definido de fabricação de forma que se torne aceitável por uma ou mais operações adicionais.

A RDC 249 de 13 de setembro de 2005 que revogou esta Portaria trouxe as seguintes definições para recuperação, reprocessamento e retrabalho:
RECUPERAÇÃO: Adição de total ou frações de lotes anteriores, de qualidade comprovada, em outro lote, em um estágio definido de fabricação.

REPROCESSAMENTO: Repetição de uma ou mais operações unitárias que já fazem parte do processo de fabricação estabelecido em um lote não conforme de produto intermediário ou insumo farmacêutico. As continuações de etapas após o controle de processo são consideradas parte do processo normal e não reprocessamento.

RETRABALHO: Ato de submeter um produto intermediário ou um insumo farmacêutico, que não está conforme aos padrões ou às especificações, a uma ou mais etapas de processamento, que são diferentes do processo de fabricação estabelecido, para atingir a qualidade aceitável.

Enquanto o termo recuperação é tratado de forma igual nas duas normativas, já o termo reprocessamento não. Na Portaria 15/1995 não há distinção entre uma repetição de etapa e uma etapa diferente adicional para tornar um produto aceitável (ou pelo menos não deixa claro). A RDC249 define de forma explicita que reprocesso é uma repetição de uma etapa e retrabalho é a adição de uma etapa diferente no processo. A diferença básica entre as duas definições é que nesta última é considerado o conceito de validação. Reprocesso consiste em reintroduzir o material não conforme em uma etapa existente e validada enquanto retrabalho é submeter o material a um processo não padronizado o que requere uma validação concorrente.

Segundo a normativa ICH Q7A de Agosto de 2001 reprocesso é submeter novamente um produto intermediário ou um IFA não conforme a uma etapa anterior, repetindo uma etapa, por exemplo, de cristalização ou outra etapa física ou química (destilação, filtração, cromatografia, moagem) já estabelecida no processo de manufatura. Um passo do processo submetido após a um teste de controle o qual demonstrou que o passo anterior estava incompleto é considerada uma etapa normal e não como um se fosse um reprocesso. Porém, submeter um produto intermediário ou um IFA não conforme a uma etapa diferente, por exemplo, recristalização com uma solvente diferente, a fim de obter um material dentro dos padrões aceitáveis, é considerado um retrabalho.

Reprocesso através da repetição de uma reação química: Devido à possibilidade de formação de subprodutos desconhecidos e/ou indesejáveis, reprocessar um IFA ou intermediário repetindo uma reação química por meio de adição de mais reagentes ou solventes no material em processamento deve ser precedido de uma cuidadosa avaliação para garantir que a qualidade produto final não será afetada. Procedimentos escritos devem ser estabelecidos especificando as condições e limitações para repetir uma reação química e quais os testes adicionais devem ser aplicados ao material reprocessado para demonstrar que a qualidade desejada foi atingida. Estes testes devem incluir verificações de pureza, limites de impurezas, estabilidade e atributos físicos.

Reprocesso através de procedimentos físicos: Produtos intermediários e IFAs que ocasionalmente apresentam fora de especificação de cor, pureza, impurezas, tamanho de partículas, etc. podem ser reprocessados repetindo a etapa de cristalização ou outras manipulações físicas (dissolução, filtração, moagem e mistura) que fazem parte de um procedimento estabelecido. Se este procedimentos tornam-se necessários mais do que ocasionalmente uma investigação deve ser conduzida e documentada para determinar uma adequação do processo original. Por exemplo, caso uma investigação revela que uma grande parte dos lotes necessitam de recristalização é razoável incorporar a recristalização como parte normal do processo. Por outro lado, uma ou mais recristalizações provenientes do solvente final podem ser justificadas, porém contínuos reprocessos de lotes até ficarem dentro da especificação indicam um problema frente ao processo original. Um registro específico deve ser gerado para documentar as etapas de reprocesso e os subseqüentes manuseios e incorporá-lo ao registro de lote original.

Retrabalho de IFAs e produtos intermediários: Retrabalhar lotes utilizando etapas diferentes do processo validado deve envolver extensivas avaliações e documentação a fim de demonstrar que o material retrabalhado é equivalente ao produzido através do processo original. Operações de retrabalho devem ser submetidas a uma avaliação apropriada para demonstrar que cada retrabalho não afetou adversamente a qualidade e a pureza do material. Onde a metodologia analítica rotineira estiver inadequada para caracterizar o lote retrabalhado, devem ser utilizados métodos alternativos.

Controle de contaminantes químicos, biológicos e físicos: procedimentos escritos devem ser implementados para prevenir tais contaminações, incluindo contaminação cruzada. Produção segregada que inclui instalações e equipamentos de ar condicionado devem ser empregados onde ambas as condições existirem: exposição de contaminantes oferece perigo à saúde humana ou animal (ex.: penicilinas, cefalosporinas, citotóxicos, toxinas e agentes infecciosos); e quando não existe um método efetivo de limpeza para remoção dos resíduos de contaminantes das instalações, utilidades e equipamentos que tragam a níveis exposição recomendados e avaliação toxicológica que não leve risco ao consumidor. Se existir uma razoável possibilidade de que um material tenha sido exposto a uma contaminação cruzada, a substancia deve ser testada para verificar a presença do contaminante potencial. IFAs e produtos intermediários que excederem ao limites estabelecidos para cada contaminante não deve ser utilizado na manufatura de produtos farmacêuticos.